Reta ir pavojinga Tay-Sachso liga - kai genai žūva

Tay-Sachso liga turi keletą pavadinimų: kūdikių gangliozidozė arba ankstyvosios vaikystės idiocija amaurotinė.

Ši liga priklauso paveldimoms nervų sistemos ligoms ir yra gana reta..

Liga gavo savo vardą dviejų ją atradusių gydytojų garbei - Warreną Tay (oftalmologas iš Didžiosios Britanijos) ir Bernardą Sachsą (neurologas iš Amerikos)..

Ligos vystymasis priklausomai nuo amžiaus

Yra trys ligos formos:

  • vaikų amaurotinio šeimos idiotizmo forma, kai kūdikiams praėjus 6 mėnesiams po gimimo, staigiai pablogėja fizinė ir psichinė sveikata (aklumas, kurtumas greitai vystosi, vaikas praranda galimybę ryti);
  • paauglystės forma, kurioje taip pat yra rijimo pažeidimas, aštrūs kalbos sutrikimai, vaikštant atsiranda nestabilumas, atsiranda paralyžius;
  • suaugusiųjų forma, kuri vystosi nuo 25 iki 30 metų. Šizofrenija pridedama prie aukščiau išvardytų simptomų ir tęsiasi psichozės forma..

Ligos priežastys

Ligos priežastys yra sutrikimai genetiniame lygmenyje, atsirandantys keičiantis gangliozidams. Šie specialūs lipidai, viršijantys 300 kartų normą, yra sutelkti galvos smegenyse..

Jis taip pat kaupiasi kepenyse ir blužnyje. Liga atsiranda dėl to, kad trūksta vieno iš fermentų, turinčių įtakos lipidų metabolizmui (heksosaminidazė A)..

Liga pasireiškia santykiu 1 iš 250 000. Iš esmės šia liga kenčia etninių grupių gyventojai, pavyzdžiui, prancūzai, kurių gyvenamoji vieta yra Kanada.

Šia liga taip pat jautrūs Rytų Europos žydai, kurių paplitimas yra didesnis - 1 iš 4000 žmonių..

Ši liga vystosi kūdikiui, kuris paveldėjo du genus su defektu, tai yra, liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Ką tai reiškia?

Vaikas paveldi genus iš tėčio ir mamos tokiu pačiu kiekiu. Jei viena ar abi chromosomos iš poros yra pažeistos, tada kalbama apie genetinės ligos atsiradimą. Žmonėms, sergantiems Tay-Sachso liga, trūksta abiejų porų chromosomų.

Šis sutrikimas vadinamas autosominiu recesyviniu sutrikimu. Jei vienas iš tėvų turi genų trūkumų, kūdikis bus sveikas, tačiau esant 50% tikimybei, jis bus nešiotojas, keliantis grėsmę jo įpėdinių sveikatai ateityje. Esant genui, turinčiam abiejų tėvų trūkumų, galimi trys scenarijai..

Rizikos veiksniai

Šios ligos vystymosi varomoji jėga yra laipsniškas gangliozidų kaupimasis nervų sistemoje - medžiagos, turinčios įtakos normaliam nervų sistemos ląstelių darbui..

Visi sergantys vaikai turi pažeistą geną, atsakingą už visišką heksosaminidazės fermentų sintezę.

Įgimta liga sergančio vaiko kūnas negali nuolat perdirbti riebalinių medžiagų, todėl jos kaupiasi ir po to nusėda smegenyse.

Tai lemia, kad nervų ląstelių veikla yra užblokuota ir atsiranda rimtų padarinių visam organizmui. Sveiko vaiko kūne gangliozidai yra nuolat sintetinami ir skaidomi.

Pagrindiniai simptomai

Patologija diagnozuojama kūdikiams maždaug nuo šešių mėnesių, nes iki keturių iki penkių mėnesių vaikas vystosi gana normaliai, kaip ir visi šio amžiaus vaikai..

Pradinis etapas

Pirmieji Tay Sachso ligos simptomai yra tai, kad vaikas praranda ryšį su išoriniu pasauliu, jo žvilgsnis nuolat nukreiptas į vieną pusę, kūdikis nieko nenori, tampa apatiškas, nereaguoja į daiktus, garsus, pažįstamus veidus..

Jis turi padidintą reakciją tik į garsius ir atšiaurius garsus. Net tada, kai kūdikis atrodo gana sveikas, tėvai ir artimieji dažnai pastebi, kad vaikas garsių klausos dirgiklių metu smarkiai dreba su visu kūnu..

Rimtus nervų sistemos sutrikimus sukelia Friedreicho paveldima ataksija - patologijos priežastys, simptomai ir gydymas.

Ligos vystymasis

Antroji ligos stadija yra regresija vaiko vystymesi: prarandami įgyti įgūdžiai, jis atsisako šliaužioti, sėdėti, tampa pasyvus, žaislai nesukelia susidomėjimo, atsiranda protinis atsilikimas, tuo pačiu žymiai padidėja galvos dydis, kūdikis pradeda netekti regos, dažnai girdi..

Vėliau, nuo pirmųjų gyvenimo metų iki antrųjų, kūdikiui gali būti traukuliai, pasireiškiantys traukuliais ir paralyžiumi.

Kūdikiai nepriauga svorio, bet greitai jį praranda. Su šia ligos raida vaikas retai gyvena iki penkerių metų.

Suaugusiųjų ligos požymiai

Suaugusiųjų forma yra labai reta ir pasireiškia pacientams nuo 20 iki 30 metų. Ji paprastai nėra mirtina.

Liga pasireiškia eisenos pažeidimu ir greitu neurologinių funkcijų pablogėjimu. Suaugęs žmogus gali gyventi su tokia liga po diagnozės nustatymo 10–15 metų.

Ligos diagnozė

Prieš nustatydamas diagnozę, gydytojas ištiria tyrimų rezultatus, išsamiai klausia tėvų apie klinikines apraiškas, išsiaiškina, ar šeimoje yra buvę šios ligos atvejų.

Gydytojas būtinai nukreipia jus pas oftalmologą apžiūrai, nes tipiškas ligos pasireiškimas yra raudonos dėmės vieta tinklainėje, kurią galima nustatyti naudojant oftalmoskopą..

Pokyčiai stebimi ir regos nervo speneliuose: jis atrofuojasi.

Neįmanoma išgydyti, būtina palaikyti

Tay-Sachso ligos gydymą reikia pradėti dar prieš prasidedant neurologiniams požymiams. Naudokite kraujo, plazmos perpylimą.

Nėra jokių vaistų ir specifinių metodų, kurie išgydytų Tay-Sachso ligą.

Pastarieji dažnai būna neveiksmingi nuo traukulių, kurie pasireiškia sergant šia liga. Medicininę priežiūrą sudaro paprastas ligos pasireiškimo simptomų palengvinimas, tačiau, jei tai vėlyva forma, tada ligos vystymosi vilkinimas.

Šios ligos prognozė nepalanki.

Ligos prevencija

Norėdami užkirsti kelią ligai, sutuoktiniai, norintys susilaukti vaikų, turi būti patikrinti, ar nėra šios ligos geno, jei šeimoje bent vienas iš sutuoktinių turėjo Tay-Sachso ligos atvejų.

Prieš planuojant nėštumą labai rekomenduojama atlikti tyrimus, kad būtų nustatyta nesveiko kūdikio rizika.

Jei toks genas randamas abiejuose sutuoktiniuose, tada jiems kategoriškai nerekomenduojama pastoti vaikų. Taip atsitinka, kad apžiūros metu moteris jau nešioja vaiką, tada nustatoma speciali procedūra vaiko geno nustatymui - amniocentezė..

Tam atliekamas amniono skystis, gaunamas pradūrus amniono membraną, tiriamas laboratoriniais tyrimais. Jei randamas genas sugedęs, nėštumas turi būti nutrauktas.

Jei būsimi tėvai turi tikslios informacijos, kad jie yra geno trūkumų nešiotojai, o nėštumas jau yra prasidėjęs, dvyliktą savaitę būtina atlikti atrankos testą..

Norėdami atlikti tyrimą, gydytojai paima kraują iš placentos, kad išsiaiškintų, ar būsimas kūdikis paveldėjo mutantinius genus.

Būsimi tėvai turėtų būti atsakingi už savo ir būsimų vaikų sveikatą bei laikytis visų gydytojų rekomendacijų.

Prenatalinė kiekvieno nėštumo diagnostika leidžia susituokusiai porai suteikti gyvenimą sveikiems vaikams.

Tay-Sachso liga: simptomai, pasireiškimo ir gydymo ypatumai

Tay-Sachso liga yra retas genetinis sutrikimas, atsirandantis dėl HEXA geno mutacijos. Liga buvo aptikta XIX amžiaus pabaigoje. Vis dar vykdomi medicininiai tyrimai, siekiant išspręsti šią sunkią ligą..

Atradimų istorija

Britų oftalmologas Warneris Tay'as ir amerikiečių neurologas Bernardas Sachsas 1887 m. Savarankiškai aprašė ligą ir sukūrė diagnostinius kriterijus, leidžiančius atskirti šią ligą nuo kitų neurologinių sutrikimų, turinčių panašių simptomų..

Bernardas Sachasas pirmasis iškėlė hipotezę, kad ši patologija yra genetinė. Jo intuityvi prielaida buvo patvirtinta dvidešimtojo amžiaus viduryje po to, kai Mendelio įstatymai buvo atrasti iš naujo.

Bernardas Sachas pasiūlė naujos ligos pavadinimą, kurį galima rasti šiuolaikinėje medicinos literatūroje - amaurotinis šeimos idiotizmas.

Paplitimas

Ir Tay, ir Sachsas stebėjo ligos atvejus aškenazių žydams, tarp kurių HEXA geno mutacija yra dažniausia. Apie 3% šios etninės grupės atstovų yra mutanto geno nešiotojai, o sergamumas yra nuo 1 iš 3200–3500 naujagimių..

Bendroje populiacijoje kas 300-as žmogus yra Tay-Sachso ligos nešiotojas, o 320 000 sveikų vaikų yra 1 pacientas.

Ligos priežastys

Ilgą laiką gydytojai negalėjo duoti atsakymo į klausimą, kas sukelia Tay-Sachso ligą. Patologijos priežastys tapo žinomos tik XX amžiaus viduryje, kai buvo formuojamos idėjos apie genetiką. Tyrimai parodė, kad liga išsivysto dėl HEXA geno, esančio 15 chromosomoje, mutacijos. Liga yra GM2 gangliozidozės rūšis, genetinė patologija, susijusi su heksosaminidazės nepakankamumu ar sumažėjimu. Amaurotinis idiotizmas atsiranda dėl sumažėjusio heksazaminidazės A aktyvumo arba šio fermento trūkumo.

Liga perduodama autosominiu recesyviniu būdu, todėl, jei žmogaus genotipas turi sveiką HEXA geną, tada jis neturi Tay-Sachso ligos. Ligos genetika panaši į tokių patologijų, kaip Gaucherio liga, Urbacho-Wite'o liga, Dabino-Johnsono sindromas, paveldėjimą: jei abu tėvai buvo mutavusio geno nešiotojai, sergančio vaiko tikimybė yra 0,25%, jei serga ir motina, ir tėvas, tada abu vaikams liga pasireiškia beveik 100% atvejų.

Pagrindinės ligos formos

Įprasta išskirti tris pagrindines ligos formas. Dažniausias iš jų yra kūdikis. Vaikai, sergantys Tay-Sachso liga, normaliai vystosi iki 6-7 mėnesių. Po to prasideda lėtas, bet negrįžtamas protinių ir fizinių gebėjimų sumažėjimo procesas..

Taip pat yra nepilnametė ligos forma. Palyginti su kūdikiais, jis yra retesnis. Maždaug iki 3–10 metų vaikas vystosi panašiai kaip jo bendraamžiai, tačiau laikui bėgant prasideda lėtas pažinimo ir motorinių funkcijų mažėjimas, vystosi disartrija, disfagija, ataksija..

Retai pasireiškianti Tay-Sachso liga yra rečiausia ligos forma. Pirmieji ligos požymiai paprastai atsiranda po 30 metų. Tačiau buvo atvejų, kai simptomai pasireiškė anksčiau (15-18 metų). Ši ligos forma turi palankiausias prognozes, nes jos progresavimą galima sustabdyti.

Simptomai

Nepriklausomai nuo ligos formos, pasireiškia keli pagrindiniai simptomai: disfagija, ataksija, pažinimo funkcijų praradimas, raumenų atrofija. Jei vaikas iki vienerių metų aštriai reaguoja į aštrius garsus, prastai priauga svorio ir negali atsipalaiduoti raumenų, tėvai turėtų tai parodyti specialistams - taip prasideda Tay-Sachso liga kūdikiams. Simptomai sustiprėja. Po 6 mėnesių fizinis aktyvumas sumažėja, kūdikis praranda galimybę savarankiškai sėdėti ir keisti laikyseną. Palaipsniui vystosi aklumas, mažėja klausa, atsiranda raumenų atrofija ir visiškas kūno paralyžius.

Nepilnamečio forma, be pagrindinių simptomų, yra dizartrija (sumažėjęs kalbos aiškumas), spazmas ir sutrikusi judesių koordinacija. Palaipsniui prarandama kognityvinė funkcija - mažėja atmintis, dėmesys, našumas. Vystosi demencija. Vėlesnėse ligos stadijose atsiranda traukuliai..

Pirmieji suaugusiųjų ligos formos simptomai yra rijimas, sutrikusi koordinacija ir dizartrija. Dažnai pasireiškia psichiniai sutrikimai, panašūs į šizofreniją (regos ir klausos haliucinacijos, apatija, sumažėjęs emocionalumas). Negydant stebimas kognityvinis nuosmukis. Veiksmingas gydymas Tay-Sachso ligai sustabdyti gali tik ši ligos forma. Nacionaliniame neonatologijos vadove rašoma, kad veiksmingi suaugusiųjų ligos formos diagnozavimo metodai pasirodė tik 70-aisiais, prieš tai liga buvo laikoma vaikystėje..

Diagnozės nustatymas

Gydytojams ne visada pavyksta teisingai diagnozuoti, kai kalbama apie tokią retą patologiją kaip Tay-Sachso liga. Ligos simptomus, genetiką ir gydymą aktyviai tiria specialistai. Nepriklausomai nuo ligos formos, yra keletas diagnostinių procedūrų, kurios atliekamos, jei įtariama. Vienas iš jų yra fermento heksosaminidazės aktyvumo nustatymas kraujo serume, leukocituose ar fibroblastuose. Pacientams, sergantiems Tay-Sachso liga, heksosaminidazės B aktyvumas visada yra mažesnis nei normalus, fermento heksosaminidazės A praktiškai nėra arba jo aktyvumas yra žymiai mažesnis nei normalus.

Kitas svarbus diagnostinis kriterijus yra ryškiai raudonos dėmės buvimas ant akies ragenos, kurią naudodamas oftalmoskopą gali lengvai pastebėti terapeutas ar oftalmologas. Raudona dėmė ant ragenos buvo rasta visiems pacientams, nepriklausomai nuo amžiaus.

Skirtingai nuo kitų lizosomų kaupimosi ligų (Gošė liga, Standhofo sindromas, Niemann-Picko liga), Tay-Sachso liga nesukelia kepenų ir blužnies padidėjimo (hepatosplenomegalija)..

Gydymas

Šiuo metu nėra vaistų, kurie galėtų išgydyti Tay-Sachso ligą. Ligos simptomai ir gydymas vis dar yra mokslinių tyrimų objektas..

Kūdikiams pavojingiausia yra Tay-Sachso liga. Jei sergantis vaikas negali pats nuryti, rekomenduojama imtis dirbtinės mitybos, neįmanoma atkurti fizinių įgūdžių. Nepaisant visų mokslininkų pastangų, nėra vaistų, kurie galėtų sustabdyti ar pakeisti ligos vystymąsi. Sergantys kūdikiai, net ir tada, kai gauna geriausią priežiūrą, retai gyvena būdami ketverių metų.

Nepilnamečių ligos forma svarbu, kad vaikas būtų nuolat prižiūrimas gydytojo. Specialisto nurodymų laikymasis ir visų būtinų medicininių procedūrų atlikimas padeda pailginti sergančio vaiko gyvenimą iki 12-16 metų.

Suaugusiųjų ligos forma progresuoja lėčiau nei kitų ir dažnai išgydoma. Psichikos sutrikimų atvejais pacientams išrašomi ličio preparatai arba cezio chloridas. Klinikiniai tyrimai parodė, kad pirimetaminas gali žymiai sulėtinti ir retais atvejais visiškai sustabdyti ligos progresavimą padidindamas heksosaminidazės B aktyvumą..

Prenatalinė diagnozė

Šiuolaikiniai tyrimai ankstyvoje nėštumo stadijoje leidžia nustatyti, ar vaikas paveldėjo mutantinį HEXA geną iš savo tėvų. Jei abu tėvai yra ligos nešiotojai, rekomenduojama atlikti chorioninę biopsiją. Tai yra viena iš labiausiai paplitusių prenatalinės diagnostikos procedūrų, kurių tikslas yra nustatyti vaisiaus genetinius anomalijas. Ji atliekama 10–14 nėštumo savaičių. Amniocentezė taip pat aiškiai parodo, ar vaikas yra mutavusio HEXA geno nešiotojas. Šios procedūros sukelia persileidimo riziką, mažesnę kaip 1%.

Dirbtinio apvaisinimo atveju genetinius vaisiaus anomalijas galima nustatyti dar prieš jam implantuojant gimdą. Tam atliekama preimplantacijos genetinė diagnozė, prenatalinės diagnozės analogas. Pagrindinis jos pranašumas yra tas, kad procedūra yra neinvazinė ir visiškai saugi. Galima implantuoti tik sveikus embrionus, taip sumažinant Tay-Sachso liga sergančio kūdikio riziką beveik iki nulio.

Tay Sachso liga yra paveldima liga

Tay Sachso liga yra sunki paveldima patologija, buvusi šeimos formalaus amaurotinio idiotizmo forma, pasireiškianti dėl smegenų gleivinės pažeidimo ir pastebima kaip progresuojanti protinio atsilikimo forma, akivaizdžiai sutrikusi vaikų motoriniai įgūdžiai..

Su šia patologija vaikai gali išsivystyti iki 6 mėnesių amžiaus, po to prasideda negrįžtami smegenų darbingumo sutrikimai, dėl kurių jaunesni nei 5 metų vaikai miršta.

Priežastys


Tay Sachso liga yra gana reta liga, kuria linkę tam tikros etninės grupės. Esami statistiniai duomenys patvirtina, kad jautriausi šiai ligai yra žmonės, gyvenantys Prancūzijos Kanadoje, taip pat Rytų Europos žydų gyventojai..

Taigi aškenazių žydams patologijos dažnis padidėjo iki 1: 4000.

Amaurotiniam idiotizmui būdingas autosominis recesyvinis paveldėjimas, todėl patologija gali pasireikšti tik tiems vaikams, kuriems nenormalūs genai perduodami iš abiejų tėvų iš karto. Kai nenormalus genas yra tik vienam iš tėvų, vaikas nesusirgs šia liga, tačiau yra 50% tikimybė tapti nešiotoju.

Nuotrauka. Mergina, serganti Tay Sachso liga

Jei nenormalus genas yra abiejuose tėvuose, gimusiems palikuonims yra keletas galimų pasekmių:

  • 50% tikimybė, kad vaikas bus sveikas, bet taps nenormalių genų nešiotoju, o tai kelia pavojų naujos kartos vaikams;
  • 25% tikimybė, kad gimusiam vaikui pasireikš amaurotinis idiotizmas, o tai rodo abiejų nenormalių genų paveldėjimą;
  • 25% tikimybė susilaukti visiškai sveiko vaiko, neįrodžius nenormalių genų, kurie nebus ligos nešiotojai.

Amaurotinis idiotizmas pasireiškia gangliozidų kaupimosi nervų ląstelėse procese. Ši medžiaga yra ypatingas centrinės nervų sistemos elementas, kontroliuojantis jos veiklą. Sveikų žmonių kūnai reguliariai sintetina šią medžiagą, kuri vėliau suskaidoma.

Liga sergantiems žmonėms yra pusiausvyros sutrikimas tarp gangliozidų sintezės ir skilimo, kurį sukelia specifinių fermentų, atsakingų už reguliariai gaminamos medžiagos skilimą, trūkumas. Toks pažeidimas sukelia reguliarų gangliozidų kaupimąsi nervų sistemoje, sukelia disfunkcijas ir negrįžtamą žalą..

Simptomai


Gimus vaikui, kuriam diagnozuotas Tay Sachso sindromas, jis atrodo kaip visiškai sveikas kūdikis. Simptomai pradeda pasireikšti nuo 6 mėnesio.

Iki šio amžiaus vaikas vystosi teisingai. Bet su gangliozidų kaupimuisi kūne prasideda įgytų įgūdžių regresas. Vaiko reakcija į aplinką pablogėja, žvilgsnis dažnai nubėga į vieną tašką, stebima apatiška būsena. Po kurio laiko prasideda aklumo vystymasis, intelekto vystymasis sustoja.

Simptomai, vaikui augant:

  1. Sulaukęs 6 mėnesių kūdikis pradeda prarasti ryšį su aplinka, nepripažįsta tėvų, reakcija pasireiškia tik pakankamai garsiais garsais, žvilgsnis nekreipia dėmesio į kabančius žaislus, pablogėja regėjimas.
  2. 10 mėnesių kūdikis praranda aktyvumą, sutrinka motorinės funkcijos: vaikas sunkiai gali sėdėti, apsiversti, ropoti. Klausos ir regos funkcijos pablogėja, atsiranda apatija.
  3. Po gyvenimo metų liga gana greitai progresuoja. Vaikas atrodo protiškai atsilikęs, laikinai praranda regėjimo ir klausos funkcijas, smarkiai sumažėja raumenų veikla, pasidaro sunku kvėpuoti, atsiranda traukuliai..

Kūdikiai, kuriems išsivysto Tay Sachs liga, gyvena iki 5 metų amžiaus.

Liga pasireiškia staigios nenormalios smegenų veiklos priepuoliais, kurie daro neigiamą poveikį kalbai, motorinei veiklai ir psichinei funkcijai. Traukulių sunkumas priklauso nuo ligos sunkumo ir priepuolių dažnio.

Amovokratinis idiotizmas sukelia traukulius, dėl kurių pacientas gali nukristi, prasideda traukuliai stipriais raumenų susitraukimais, nekontroliuojamu rankų ir kojų trūkčiojimu. Kiti priepuolius turintys žmonės pereina į būseną, primenančią haliucinogeninę ar transinę būseną.

Pavėluotas simptomų atsiradimas

Vėlai pasireiškia ligos simptomai, tai yra viena iš dviejų ligos formų.

Nepilnamečių A tipo heksazaminidazės trūkumas

Ši forma gali pasireikšti 2–5 metų vaikams. Liga progresuoja lėčiau nei klinikinė forma. Tokiais atvejais simptomų atsiradimas pastebimas vėlesniame amžiuje. Nuotaikos pokyčiai ir nepatogūs judesiai nepritraukia dėmesio.

Nors vėlesni simptomai yra ryškesni:

  • vaikas turi progresuojantį raumenų silpnumą;
  • konvulsinis trūkčiojimas;
  • sutrinka mąstymas, kalba neryški.

Tokie simptomai sukelia negalią ir mirtį 15-16 metų amžiaus.

Lėtinė heksazaminidazės trūkumo forma

Panaši forma atsiranda iki 30 metų. Liga yra lengva, progresuoja lėtai, progresuoja santykinai švelniai: galimas staigus nuotaikos pokytis, neryžtingumas, neryški kalba, psichiniai nukrypimai, intelekto lygis krinta, progresuoja raumenų silpnumas, atsiranda traukuliai..

Ši ligos forma buvo aptikta ne taip seniai, todėl prognozuoti ateitį šiuo metu neįmanoma. Yra žinoma, kad liga taip pat sukels negalią.

Diagnostika

Šiuo metu medicina pažengė į priekį ir tai leidžia nustatyti Tay Sachso ligą ne tik kūdikiui, bet ir iki jo gimimo.

Jei yra įtarimas dėl Tay Sachso ligos, būtina nedelsiant kreiptis į optometristą, nes pirmieji požymiai atsiranda žandikaulyje vyšnios-raudonos dėmės pavidalu. Taškas yra gangliozidų kaupimasis tinklainės ląstelėse.

Ateityje reikės atlikti apklausas, kurios apims:

  1. Atranka yra tyrimas, rodantis, ar vaiko kūne gaminasi baltymas - heksazaminidazė A. Tyrimas atliekamas su bet kokia ligos forma..
  2. Neuroninė mikroanalizė, kurios metu bus identifikuotas gangliozidas nervų ląstelėse. Esant dideliam gangliozidų kiekiui, neuronas ištempia. Tais atvejais, kai tėvai yra rizikos grupės etninės grupės atstovai arba yra ligos nešiotojai, 10–12 nėštumo savaičių rekomenduojama atlikti atrankos testą. Tai leidžia nustatyti paveldimą ligą. Analizė atliekama placentos kraujo mėginyje.

Gydymas

Amaurotinis idiotiškumas yra nepagydoma liga, tačiau palengvinti jos eigą galima atliekant simptominę terapiją, kad būtų sudarytos patogesnės sąlygos vaiko gyvenimui. Vaistai skiriami atsižvelgiant į klinikinę nuotrauką.

Dažniausiai reikia ne tik kūdikio, bet ir tėvų pagalbos, nes žinia apie tokią ligą sukelia šoko būseną. Tėvai skatinami tapti specializuotų grupių nariais, kur jie galėtų pajusti žmonių, atsidūrusių panašioje situacijoje, palaikymą. Be to, rekomenduojama konsultacija su genetiku, kad kiekvienas šeimos narys galėtų išanalizuoti ir sutikti su liga..

Ligai progresuojant, vaikui reikalinga ypatinga priežiūra, padidėjęs dėmesys, tėvų meilė ir palaikymas. Paciento gyvenimo trukmė gali labai skirtis, priklausomai nuo formos ir simptomų. Yra pavyzdžių, kai sergantis asmuo, tinkamai prižiūrimas, ilgą ir visavertį gyvenimą..

Prevencija

Ligos prevencija visų pirma apima gerai suplanuotą nėštumą. Sutuoktiniams turi būti atlikti genetiniai tyrimai, kad būtų galima nustatyti geną su trūkumais. Kai toks genas randamas, sprendimą dėl pastojimo priima sutuoktiniai..

Šeimos istorija

Šeimos istorija leidžia gydytojui sužinoti apie sergančio kraujo artimuosius ar ligos nešiotojus. Šis požiūris leidžia nustatyti negimusio vaiko rizikos laipsnį..

Kraujo giminaičiai, kurie nulems ligos pasireiškimo galimybę:

  • artimiausi šeimos nariai, įskaitant tėvus, seseris, brolius ir vaikus;
  • antriniai giminaičiai, įskaitant tėvų seseris ir brolius, sūnėnus, senelius ir močiutes;
  • pusbroliai ir seserys.

Kartais šeimos istorija yra labai sudėtinga, kuriai įtakos turi šie veiksniai:

  • paciento santykių su giminaičiu, kuriam diagnozuotas genas, sukeliantis ligą, artumas;
  • artimųjų, sergančių panašia liga, skaičius.

Genetinis konsultavimas

Konsultavimas reiškia specialisto paaiškinimus, siekiant padėti asmeniui susidoroti su pavojingomis genetinės ligos pasekmėmis.

Konsultacija su genetiku apima:

  • paaiškinimas tėvams apie ligos perdavimo nuo jų kūdikiui mechanizmą;
  • tirti komplikacijas, kurias sukels genetinė liga;
  • galimų genetinių ligų nustatymo iki nėštumo procedūrų svarstymas;
  • rezultatų ir tėvų, turinčių genetinį sutrikimą, gimimo tikimybė;
  • pagalba suprantant genetinių ligų riziką;
  • klausimų, kurie padės toliau gydyti ligą, tyrimas;
  • pagalba pacientui ar sutuoktiniui priimant sprendimus dėl genetinių tyrimų.

Aptariama patologija nebūtinai gali tapti nuosprendžiu, jei pagrįstai sprendžiama simptomų palengvinimo ir rūpinimosi liga problema. Nepaisant to, kad gyvenimo trukmė su tokia liga dažnai būna trumpa, tėvai turėtų stengtis, kad tai kuo daugiau džiaugstų kūdikį..

Teja sax hvoroba

Tay-Sachso ligos etiologija ir paplitimas. Tay-Sachso liga (MIM # 272800), ankstyvosios vaikystės gangliozidozė GM2, yra visos etninės grupės autosominis recesinis gangliozido skilimo sutrikimas, kurį sukelia heksosaminidazės A trūkumas (žr. 12 skyrių). Be sunkios ankstyvosios vaikystės formos, heksozaminidazės A trūkumas sukelia lengvą ligos pavidalą, prasidedantį paauglystėje ar suaugus.

Heksosaminidazės A trūkumo dažnis įvairiose populiacijose yra labai skirtingas; Tay-Sachso ligos paplitimas Šiaurės Amerikoje svyruoja nuo 1 iš 3600 naujagimių žydų aškenazių iki 1 iš 360 000 žydų, kurie nėra aškenaziai. Tay-Sachso ligos paplitimas yra panašus į žydų aškenazių prancūzų kanadiečių, Cajunso Luizianoje ir amišų Pensilvanijoje. Padidėjęs vežimas šiose keturiose populiacijose yra genetinio dreifo pasekmė, nors neatmetamas heterozigotų pranašumas..

Tay-Sachso ligos patogenezė

Gangliozidai yra keramido oligosacharidai, esantys visų ląstelių paviršiaus membranose, bet dauguma jų - smegenų ląstelėse. Gangliozidai yra sutelkti neuronų paviršiaus membranose, ypač aksonuose ir dendrituose. Jie veikia kaip įvairių glikoproteinų hormonų ir bakterinių toksinų receptoriai ir dalyvauja ląstelių diferenciacijoje ir ląstelių-ląstelių komunikacijoje..

Heksosaminidazė A yra lizosomų fermentas, susidedantis iš dviejų subvienetų. A-subvienetą koduoja HEXA genas 15 chromosomoje, o beta subvienetą - HEXB genas 5 chromosomoje. Esant aktyvatoriaus baltymui, heksosaminidazė A iš GM2 gangliozido pašalina galinį N-acetilgalaktozaminą..

A-subvieneto arba aktyvatoriaus baltymo genų mutacijos sukelia GM2 kaupimąsi lizosomose, taigi, ankstyvoje vaikystėje, vėlyvoje vaikystėje ar suaugusiojo tipo Tay-Sachso ligoje. [A-subvieneto mutacija sukelia Sandhoffo ligą (MIM # 268800)].

Mechanizmas, kaip GM2 gangliozido kaupimasis sukelia neuronų mirtį, nėra iki galo aiškus, nors, panašiai kaip ir Gošė liga, neuropatologiją gali sukelti toksiniai GM2 gangliozido šalutiniai produktai. Heksosaminidazės A likutinio aktyvumo lygis yra atvirkščiai proporcingas ligos sunkumui.

Pacientams, sergantiems ankstyva vaikystės GM2 gangliozidoze, yra du patologiniai aleliai, dėl kurių visiškai trūksta heksosaminidazės. Pacientai, sergantys GM2 gangliozidozės formomis, prasidedančiomis paauglystėje ar suaugus - dažniausiai sudėtingi heterozigotiniai alelio, neturintys funkcijos, ir alelio, turintys mažai likusio heksosaminidazės A aktyvumo heterozigotai..

Tay-Sachso ligos fenotipas ir raida

Ankstyvosios vaikystės GM2 gangliozidozei būdingas neurologinis pablogėjimas, prasidedantis 3–6 mėnesių amžiaus ir galintis mirti 2–4 metais. Paprastai motorinė raida sustoja arba pradeda regresuoti iki 8-10 mėnesių amžiaus, o antraisiais gyvenimo metais atsiranda negalėjimas savarankiškai judėti. Regėjimo praradimas prasideda pirmaisiais gyvenimo metais ir greitai progresuoja; beveik visada tai yra siejama su „vyšnios raudona“ dėme („kaulu“) tiriant apatinę žandikaulį.

Traukuliai paprastai prasideda vėlesniais pirmaisiais gyvenimo metais ir tampa vis sunkesni. Tolesnis pablogėjimas antraisiais gyvenimo metais baigiasi lėtėjimu dėl sąstingio, rijimo pasunkėjimu, stipriais traukuliais ir vegetatyvine būsena..

Gangliozidozė GM2, prasidedanti vėlyvoje vaikystėje, nustatoma 2–4 ​​metų amžiuje ir jai būdingi neurologiniai simptomai, prasidedantys ataksija ir discoordination. Iki pirmojo dešimtmečio pabaigos daugumai pacientų pasireiškia spazmai ir traukuliai; iki 10–15 metų dažniausiai išsivysto dekrecinis tvirtumas ir vegetatyvinė būsena, dažniausiai mirus antrajam gyvenimo dešimtmečiui. Pastebimas susilpnėjęs regėjimas, tačiau „vyšnių duobių“ gali nebūti; regos atrofija ir pigmentinė retinitas dažnai pasireiškia vėlai ligos eigoje.

Suaugusiojo tipo GM2 gangliozidozė pasižymi dideliu klinikiniu kintamumu (progresuojančia distonija, spinocerebellar degeneracija, motorinių neuronų patologija ar psichiniais sutrikimais). Iki 40% pacientų progresuojančios psichikos apraiškos yra be psichozės. Regėjimas retai pažeidžiamas, o oftalmologiniai atradimai paprastai būna normalūs.

Tay-Sachso ligos fenotipinių apraiškų ypatybės:
• pradžios amžius: nuo ankstyvos vaikystės iki pilnametystės
• Neurodegeneracija
• „Vyšnių akmuo“
• Psichozė

Tay-Sachso ligos gydymas

GM2 gangliozidozės diagnozė atliekama remiantis tuo, ar nustatomas heksaminidazės A serume arba leukocituose, arba jo visai nėra, ir normalus ar padidėjęs heksosaminidazės B aktyvumas. Diagnozei taip pat galite naudoti HEXA geno mutacijų analizę, tačiau paprastai ji atliekama tik norint išaiškinti pernešimą. vežimas ir prenatalinė diagnozė.

Tay-Sachso liga šiuo metu yra nepagydoma liga; todėl gydymas yra nukreiptas į simptomų palengvinimą ir paliatyviąją priežiūrą. Beveik visiems pacientams reikalingas farmakologinis traukulių gydymas. Pacientų, sergančių suaugusiojo tipo GM2 gangliozidoze, psichinės apraiškos paprastai nereaguoja į įprastinius antipsichozinius ar antidepresantus; ličio preparatai ir elektrokonvulsinė terapija yra efektyviausi.

Tay-Sachso ligos paveldėjimo rizika

Potencialiems tėvams, neturintiems GM2 gangliozidozės šeimos anamnezės, empirinė rizika susilaukti vaiko, sergančio CM2 gangliozidoze, priklauso nuo ligos dažnio jų etninėse grupėse. Daugelio šiaurės amerikiečių empirinė vežimo rizika yra maždaug 1 iš 250–300, tačiau aškenazių žydų empirinė vežimo rizika yra maždaug 1 iš 30. Poros, kurioje abu tėvai yra vežėjai, rizika susilaukti kūdikio, sergančio GM2 gangliozidoze, yra 1/4..

Prenatalinė diagnozė grindžiama HEXA geno mutacijų nustatymu arba heksosaminidazės A trūkumo nustatymu vaisiaus audiniuose, tokiuose kaip chorioninės villės ar amniocitai. Norint veiksmingai atpažinti paveiktą vaisių, naudojant HEXA mutacijos testą, paprastai reikia, kad mutacijos, sukeliančios GM2 gangliozidozę šeimoje, būtų jau žinomos..

Didelės rizikos gyventojų vežėjų patikra ir tolesnės prevencinės priemonės sumažino Tay-Sachso ligos paplitimą tarp Aškenazių žydų beveik 90%. Tradiciškai toks patikrinimas atliekamas nustatant kraujo serumo heksosaminidazės A aktyvumą dirbtiniu substratu..

Šis jautrus metodas vis dėlto nesugeba atskirti patologinių mutacijų ir pseudoinfektyvumo (sumažintas dirbtinio substrato irimas, bet normalus natūralaus substrato irimas); todėl gabenimą paprastai patvirtina molekulinė HEXA analizė. HEXA gene buvo aptikti du pseudo nepakankamumo aleliai ir daugiau nei 70 patologinių mutacijų.

Tarp žydų aškenazių, kurie pagal fermentų patikros rezultatus yra teigiami, 2% yra heterozigotiniai pseudodeficito aleliui, o 95–98% yra heterozigotiniai dėl vienos iš trijų patologinių mutacijų, du sukelia ankstyvosios vaikystės formą, vienas - suaugusiojo GM2-gangliozidozės formą. Priešingai, tarp likusių šiaurės amerikiečių, kurių fermentų patikra yra teigiama, 35 proc. Pseudodeficito alelių yra heterozigotiniai..

Tay-Sachso ligos pavyzdys. Susituokusi pora, abu Aškenazių žydai, nukreipiami į genetikos kliniką, kad įvertintų riziką susilaukti vaiko, sergančio Tay-Sachso liga. Žmonos sesuo mirė nuo Tay-Sachso ligos vaikystėje. Vyro tėviškės dėdė yra psichiatrinėje ligoninėje, tačiau jo diagnozė nežinoma. Vyras ir žmona paauglystėje atsisako būti tikrinami dėl Tay-Sachso ligos.

Fermento analizė parodė, kad tiek vyras, tiek žmona turi labai žemą heksosaminidazės A aktyvumą. Po to atlikta aškenazių žydų mutacijų molekulinė analizė patvirtino, kad žmona turi patogeninę mutaciją, o vyras turi tik pseudodeficito alelį..

Tay-Sachso liga

Tay-Sachso liga
SinonimaiGM2 gangliozidozė, heksosaminidazės trūkumas
Vyšninė raudona dėmė, matoma tinklainėje, sergant Tay-Sachso liga. Centro fovea atrodo ryškiai raudona spalva, nes ją supa baltesnė sritis.
Specialybėmedicininė genetika
simptomaiIš pradžių: sumažėjęs gebėjimas apsiversti, sėdėti ar ropoti
Vėliau: traukuliai, klausos praradimas, negalėjimas judėti
Įprastinis įžeidžiantisTrijų – šešių mėnesių amžiaus
trukmėilgas terminas
TipaiKūdikiai, nepilnamečiai, vėlyvi
priežastysGenetinis (autosominis recesyvus)
diagnostinis metodasKraujo heksosaminidazės A lygio tyrimas, genetinis tyrimas
Diferencinė diagnozėSandhoffo sindromas, Lee sindromas, neuronų keroidų lipofuscinozės
gydymasPalaikomoji pagalba, psichosocialinė pagalba
PrognozėMirtis dažnai įvyksta ankstyvoje vaikystėje
dažnisRetas bendras gyventojų skaičius

Tay-Sachso liga yra genetinis sutrikimas, sukeliantis smegenų ir nugaros smegenų nervinių ląstelių sunaikinimą. Dažniausiai pasitaikanti rūšis, vadinama kūdikių Tay-Sachso liga, išryškėja po trijų-šešių mėnesių, kai kūdikis praranda galimybę apsiversti, sėdėti ar nuskaityti. Po to seka traukuliai, klausos praradimas ir negalėjimas judėti. Mirtis dažniausiai įvyksta ankstyvoje vaikystėje. Rečiau liga gali pasireikšti vėlesnėje vaikystėje ar suaugus. Šios formos paprastai yra švelnesnio pobūdžio..

Tay-Sachso ligą sukelia genetinė HEXA geno mutacija 15 chromosomoje. Tai paveldima iš asmens tėvų autosominiu recesyviniu būdu. Mutacija lemia fermento, vadinamo beta-heksosaminidaze A, užduotis, dėl kurių ląstelėse kaupiasi GM2 gangliozido molekulė ir atsiranda toksinis poveikis. Diagnozuokite matuojant heksosaminidazės kiekį kraujyje arba atlikdami genetinius tyrimus. Tai yra GM2 tipo gangliozidozė ir sfingolipidozė.

Tay-Sachs ligos gydymas yra naudingas. Tai gali būti keletas specialybių ir psichologinė pagalba šeimai. Liga reta bendroje populiacijoje. Aškenaziuose, pietryčių Kvebeko prancūzų kanadiečiuose ir pietinėje Luizianos dalyje esančiuose Cajunsuose ši būklė dažnesnė. Maždaug 1 iš 3600 aškenazių pasireiškia jau gimus.

Liga pavadinta Varen Tay, kuris 1881 m. Pirmą kartą aprašė simptominę raudonąją dėmę tinklainėje; ir Bernardas Sachas, kuris 1887 m. aprašė ląstelių pokyčius ir pastebėjo padidėjusį Aškenazio ligos dažnį. Vieno „Tay-Sachs“ alelio nešiotojai paprastai būna normalūs. Buvo teigiama, kad buvimas nešikliu gali suteikti apsaugą nuo kitos ligos, tokios kaip tuberkuliozė, paaiškinantis alelio išlikimą tam tikrose populiacijose. Tyrėjai ieško genų terapijos ar pakaitinės fermentų terapijos, kaip įmanomo gydymo.

turinys

ženklai ir simptomai

Tay-Sachso liga paprastai pirmą kartą pastebima mažiems, maždaug 6 mėnesių amžiaus vaikams, kuriems pasireiškia neįprastai stipri reakcija į staigų triukšmą ar kitus dirgiklius, vadinamus „stulbinančia reakcija“. Taip pat gali būti letargija ar raumenų sustingimas (hipertenzija). Liga skirstoma į keletą tipų, kurie yra diferencijuojami atsižvelgiant į neurologinių simptomų amžių..

  • Kūdikinė Tay-Sachs liga Kūdikiai, sergantys Tay-Sachs liga, paprastai vystosi per pirmuosius šešis mėnesius po gimimo. Tada, kai neuronai išsigimsta dėl gangliozidų, prasideda negailestingas protinių ir fizinių galimybių pablogėjimas. Vaikas gali tapti aklas, kurčias, negalėti nuryti, atrofuotas ir paralyžiuotas. Mirtis dažniausiai įvyksta iki ketverių metų amžiaus.
  • „Tay-Sachs“ nepilnamečių liga. „Tay-Sachs“ nepilnamečių liga yra retesnė nei kitų formų „Tay-Sachs“ ir dažniausiai pasireiškia vaikams nuo dvejų iki dešimties metų. Žmonėms, sergantiems Tay-Sachso liga, išsivysto pažinimo ir motorinių įgūdžių sutrikimai, disartrija, disfagija, ataksija ir spazmas. Mirtis dažniausiai būna nuo penkerių iki penkiolikos metų.
  • Liga / uždelstas Tay-Sachsas suaugusiesiems. Reta ligos forma, vadinama suaugusia ar uždelsta Tay-Sachso liga, paprastai pirmieji simptomai pasireiškia 30–40-aisiais. Skirtingai nuo kitų formų, vėlyva Tay-Sachs liga paprastai nėra mirtina, nes pasekmės gali sustabdyti progresą. Tai dažnai diagnozuojama. Jam būdingas nestabilus eisena ir progresuojantis neurologinis pablogėjimas. Vėlesnių „Tay-Sachs“ stadijų simptomai, kurie dažniausiai pradedami pastebėti paauglystėje ar ankstyvoje pilnametystėje, yra kalbėjimo ir rijimo sunkumai, eisenos nestabilumas, spazmiškumas, pažintinės ir psichinės ligos sumažėjimas, ypač į šizofreniją panaši psichozė. Žmonės su „Tay-Sachs“ vėlyvuoju periodu gali tapti pilnamečiais vežimėlių vartotojais pilnametystėje.

Iki aštuntojo ir devintojo dešimtmečių, kai tapo žinoma šios ligos molekulinė genetika, jaunatviškos ir suaugusios ligos formos ne visada buvo pripažįstamos kaip Tay-Sachso ligos variantai. Pogimdyminiai Teya-Sachsai dažnai diagnozuojami kaip kitas neurologinis sutrikimas, pavyzdžiui, Friedreicho ataksija..

genetika

Tay-Sachso liga yra autosominis recesyvinis genetinis sutrikimas, o tai reiškia, kad kai abu tėvai yra nešiotojai, rizikuoja turėti sergantį vaiką kiekvieno nėštumo metu 25%. Paveiktas vaikas gaus mutavusį geno kopiją iš kiekvieno iš tėvų. „Tay-Sachs“ atsiranda dėl 15 chromosomos HEXA geno, kuris koduoja beta-N-acetilheksozaminidazės A alfa subvienetą, mizos lizosomų fermentuose. Iki 2000 m. Žmogaus HEXA gene buvo nustatyta daugiau kaip 100 skirtingų mutacijų. Šios mutacijos apėmė vienos bazės intarpus ir delecijas, fazių sujungimo mutacijas, missense mutacijas ir kitus sudėtingesnius modelius. Kiekviena iš šių mutacijų keičia baltymo geno produktą (t. Y. Fermentą), kartais smarkiai slopindama jo funkciją. Pastaraisiais metais demografiniai tyrimai ir kilmės analizė parodė, kaip tokios mutacijos atsiranda ir plinta nedidelėse įkūrėjų populiacijose. Pradiniai tyrimai buvo nukreipti į keletą šių įkūrėjų populiacijų:

  • Aškenazi. Keturių porų pradinis intarpas 11 egzone (1278inTATC) lemia pakitusį HEXA geno skaitymo rėmelį. Ši mutacija yra labiausiai paplitusi Aškenazių žydų populiacijos mutacija ir lemia infantilią Tay-Sachso ligos formą..
  • Cajuns. Tokia pati 1278inTATC mutacija vyksta tarp žydų - aškenazi įvyksta Cajun populiacijoje pietinėje Luizianoje. Tyrėjai atsekė Luizianoje gimusių šeimų kilmę iš vienos iš įkūrėjų poros - nežinomos žydų -, gyvenusios Prancūzijoje XVIII a..
  • Franco yra kanadiečiai. Prancūzijoje nėra dviejų mutacijų, nesusijusių su Aškenazi / Cajun mutacijomis, tačiau jos būdingos rytų Kvebeke gyvenantiems prancūzams kanadiečiams ir Naujojo Brunsviko akademikams. Kilmės analizė rodo, kad iki XVII amžiaus pabaigos mutacija buvo reta.

Septintajame dešimtmetyje ir aštuntojo dešimtmečio pradžioje, kai pirmą kartą tapo žinomi Tay-Sachso ligos biocheminiai pagrindai, genetinių ligų mutacija nebuvo tiesiogiai nustatyta. To laikmečio tyrėjai dar nežinojo, kaip dažnai pasireikš polimorfizmas. „Žydų kailių prekybininko hipotezė“, suponuojanti, kad viena mutacija turėtų plisti iš vienos populiacijos į kitą, atspindi tuo metu žinomas žinias. Vėliau atlikti tyrimai parodė, kad daugybė skirtingų heksomutacijų gali sukelti ligą. Kadangi „Teya-Sachs“ buvo vienas iš pirmųjų genetinių sutrikimų, kuriam atlikti buvo galima plataus masto genetinė patikra, tai yra vienas iš pirmųjų genetinių sutrikimų, kuriame įrodytas junginio heterozigotiškumo paplitimas.

Sudėtinis heterozigotiškumas galiausiai paaiškina šios ligos kintamumą, įskaitant vėlyvąsias formas. Liga gali kilti dėl paveldimų dviejų nesusijusių HEXA geno mutacijų, po vieną iš kiekvieno iš tėvų. Klasikiniai kūdikystės rezultatai yra Tay-Sachso liga, kai vaikas paveldi iš abiejų tėvų mutacijas, kurios visiškai sustabdo biologinį skilimą iš gangliozidų. Vėlyvosios formos atsiranda dėl mutacijos, susijusios su įvairiomis bazėmis - žmonės, sergantys Tay-Sachso liga, gali būti heterozigotai, turintys dvi skirtingas heksa mutacijas, kurios tiek inaktyvuoja, keičia ar slopina fermento aktyvumą. Kai pacientas turi bent vieną šešiabriaunį egzempliorių, kuris vis dar leidžia pasiekti tam tikro lygio heksosaminidazės A aktyvumą, atsiranda vėlesnė forma. Kai liga atsiranda dėl dviejų nesusijusių mutacijų, pacientas yra heterozigotų derinys.

Heterozigotiniai nešiotojai (asmenys, paveldintys vieną mutantinį alelį) rodo nenormalų fermentų aktyvumą, tačiau neturi ligos simptomų. Šis reiškinys vadinamas dominavimu; Biocheminė alelių laukinio tipo dominavimo prieš nefunkcinius mutantinius alelius priežastis, dėl įgimtų medžiagų apykaitos klaidų, atsiranda dėl fermentų funkcijos. Fermentai yra baltymų katalizatoriai cheminėms reakcijoms; kaip katalizatoriai jie pagreitina reakciją, nenaudojant proceso, todėl reakcijai atlikti reikalingas tik nedidelis kiekis fermento. Kažkas homozigotinis dėl nefunkcionavusio fermento, kuris koduojamas, mutacijos, turi mažai fermento aktyvumo arba jo visai neturi, todėl jis turės nenormalų fenotipą. Dėl laukinio tipo alelio ekspresijos heterozigotas (heterozigotinis individas) turi bent pusę normalaus fermento aktyvumo lygio. Šis lygis paprastai yra pakankamas normaliai funkcijai palaikyti ir tokiu būdu užkirsti kelią fenotipo raiškai..

patofiziologija

Tay-Sachso ligą sukelia nepakankamas fermento heksosaminidazės A aktyvumas. Heksosaminidazė A yra gyvybiškai svarbus hidrolizės fermentas, randamas lizosomose ir skaido sfingolipidus. Kai heksozaminidazė A nebefunkcionuoja tinkamai, smegenyse kaupiasi lipidai ir jie trukdo normaliems biologiniams procesams. Hexosaminidazės Tiksliai skaido riebalų rūgščių darinius, vadinamus gangliozidais; jie greitai ir greitai biologiškai skaidomi, kai vystosi smegenys. Pacientai, turintys nešiotojų ir Tay-Sachs, gali būti atpažįstami naudojant paprastą kraujo tyrimą, kuris matuoja heksosaminidazės A aktyvumą.

Hidrolizei iš GM2 gangliozido reikia trijų baltymų. Du iš jų yra heksosaminidazės A subvienetai; trečiasis yra mažas glikolipidų transportavimo baltymas, GM2 baltymo aktyvatorius (GM2A), kuris veikia kaip substrato specifinį fermento kofaktorių. Bet kurio iš šių baltymų trūkumas lemia gangliozidų kaupimąsi, visų pirma neuronų lizosomose. Tay-Sachso liga (kartu su GM2 gangliozidozės ir Sandhoffo ligos variantu AB) atsiranda dėl mutacijos, paveldimos iš abiejų tėvų, dezaktyvavimo ar slopinimo. Daugelis „Tay-Sachs“ mutacijų tikriausiai neturi tiesioginės įtakos funkcinių elementų baltymams (pavyzdžiui, aktyviojoje vietoje). Vietoj to, jie sukelia neteisingą lankstymą (sutrikdo funkciją) arba išjungia tarpląstelinį transportą.

diagnostika

Pacientams, kuriems yra klinikinis įtarimas dėl Tay-Sachso ligos, bet kokio amžiaus, pirminis tyrimas apima fermento tyrimą, siekiant nustatyti heksosaminidazės aktyvumą serume, fibroblastuose ar leukocituose. Tay-Sachs sergančių pacientų organizme sumažėja bendras fermento heksosaminidazės aktyvumas, kaip ir heksosaminidazės A procentinė dalis. Patvirtinus fermento aktyvumo sumažėjimą asmenyje, galima tęsti molekulinės analizės patvirtinimą. Visi pacientai, kuriems Tay-Sachs liga prasidėjo kūdikiškai, turi „vyšninės raudonos“ geltonosios dėmės tinklainėje, kurią gydytojas gali lengvai pastebėti naudodamas oftalmoskopą. Ši raudona dėmė yra tinklainės sritis, kuri atrodo raudona nuo gangliozidų aplinkinėse tinklainės gangliono ląstelėse. Choroidinė kraujotaka rodoma per „raudoną“ šioje fossa srityje, kur visos tinklainės gangliono ląstelės yra stumiamos atgal, kad padidėtų regėjimo aštrumas. Taigi ši vyšninė raudona dėmė yra vienintelė normali tinklainės dalis; tai parodo priešingai nei likusi tinklainė. Mikroskopinė tinklainės neuronų analizė rodo, kad jie yra ištempti nuo per didelio gangliozidų kaupimo. Skirtingai nuo kitų lizosomų kaupimosi ligų (pvz., Gošė liga, Niemann-Pick liga ir Sandhoffo liga), Tay-Sachs sistemoje hepatomegalija (kepenų ir blužnies padidėjimas) nenagrinėjama..

prevencija

Siekiant užkirsti kelią Tay-Sach'ui arba sumažinti jo paplitimą, buvo naudojami trys pagrindiniai metodai:

  • Prenatalinė diagnostika. Jei abu tėvai yra laikomi nešiotojais, prenataliniai genetiniai tyrimai gali nustatyti, ar vaisius paveldėjo defektų turinčią genų kopiją iš abiejų tėvų. Chorioninė chirurgija (CVS), dažniausiai pasitaikanti prenatalinė diagnozė, gali būti atliekama nuo 10 iki 14 nėštumo savaitės. Amniocentezė paprastai atliekama 15-18 savaičių. Šios procedūros sukelia persileidimo riziką 1% ar mažiau.
  • Preimplantacijos genetinė diagnozė. Pašalinus motinos kiaušinius apvaisinimui in vitro, prieš implantuojant embrioną galima patikrinti, ar jis nėra sutrikęs. Tuomet sveiki embrionai iškasami ir perkeliami į motinos gimdą, o nesveiki embrionai išmetami. Be Tay-Sachso ligos, be kitų genetinių sutrikimų, prieš implantaciją atlikta genetinė diagnozė buvo naudojama siekiant išvengti cistinės fibrozės ir pjautuvinių ląstelių ligos..
  • Pasirinkite Mat. Ortodoksų žydų sluoksniuose Dor Yeshorim vykdo anoniminę atrankos programą, kad Tay-Sachs ir kitų genetinių sutrikimų nešiotojai galėtų išvengti santuokos..

kontrolė

Nuo 2010 m. Nebuvo jokio gydymo, kuris pašalintų Tay-Sachs ligos priežastį arba galėtų sulėtinti jos progresavimą; žmonės gauna palaikomąją priežiūrą, kad palengvintų simptomus ir prailgintų gyvenimą, todėl jie mažiau linkę užsikrėsti. Kūdikiams duodami maitinimo vamzdeliai, kai jie nebegali praryti. Vėlesniuose „Tay-Sachs“ etapuose vaistai (pvz., Ličio nuo depresijos) kartais gali kontroliuoti psichinius simptomus ir traukulius, nors kai kurie vaistai (pvz., Tricikliai antidepresantai, fenotiazinai, haloperidolis ir risperidonas) yra susiję su reikšmingu šalutiniu poveikiu..

rezultatai

Nuo 2010 m., Net ir turint geriausią medicininę priežiūrą, vaikai, sergantys kūdikiais Tay-Sachs'o liga, paprastai miršta sulaukę 4 metų. Nepilnametės formos vaikai gali mirti nuo 5 iki 15 metų, o vaikai su suaugusiaisiais. tikriausiai nepaveiktas.

epidemiologija

Aškenazimai turi daug „Tay-Sachs“ ir kitų lipidų kaupimo ligų. Jungtinėse Valstijose maždaug 1 iš 27 iki 1 iš 30 aškenazimų yra recesyvinis nešiotojas. Ligos dažnis yra maždaug 1 iš 3500 askenazių naujagimių. Prancūzų kanadiečiai ir Luizianos „Cajun“ bendruomenė atrodo aškenazių pavidalu. Airių amerikiečiai turi 1 iš 50 šansų tapti gimtoji kalba. Bendroje populiacijoje nešiotojų, kaip heterozigotų, dažnis yra apytiksliai 1 iš 300. Dažnumas yra maždaug 1 iš 320 000 naujagimių JAV gyventojų..

Aukštos Tay-Sachs kalbėtojų aškenazių žydų populiacijos dažniui paaiškinti buvo pasiūlytos trys pagrindinės teorijų klasės:

  • Heterozigotinis pranašumas. Taikant specifinį alelį, ši teorija teigia, kad mutacijos nešiotojai turi selektyvų pranašumą, galbūt tam tikroje aplinkoje..
  • Reprodukcinė kompensacija. Tėvai, netekę vaiko dėl ligos, yra linkę „kompensuoti“ turėdami papildomų vaikų, kad juos pakeistų. Šis reiškinys gali palaikyti ir galbūt padidinti autosominių recesinių ligų dažnį.
  • Steigėjo efektas. Ši hipotezė teigia, kad didelis 1278inTATC chromosomų dažnis yra padidėjęs alelio dažnis, atsitiktinai egzistavęs ankstyvųjų įkūrėjų populiacijoje..

Tay-Sachso liga buvo vienas iš pirmųjų genetinių sutrikimų, kurio epidemiologija buvo ištirta naudojant molekulinius duomenis. Tay-Sachso mutacijų tyrimai, naudojant naujus molekulinius metodus, tokius kaip sąsajos pusiausvyros ir suderinimo testai, sukėlė mokslininkų sutarimą, palaikantį įkūrėjo efekto teoriją..

istorija

Du gydytojai Varena Tay ir Bernardas Sachsai aprašė šios ligos progresavimą ir pateikė diferencinius diagnostinius kriterijus, leidžiančius ją atskirti nuo kitų neurologinių sutrikimų, turinčių panašių simptomų..

Tay ir Sachs pranešė apie pirmuosius atvejus tarp aškenazių žydų šeimų. Tay pranešė apie savo pastebėjimus 1881 m. Pirmajame Didžiosios Britanijos oftalmologų draugijos, kurios steigėjas jis buvo, posėdžio tome. Iki 1884 m. Jis pamatė tris atvejus toje pačioje šeimoje. Po daugelio metų panašius rezultatus pranešė amerikiečių neurologas Bernardas Sachsas, kai jis pranešė apie „areštuoto smegenų vystymosi“ atvejį kartu su kitais Niujorko neurologų draugijų nariais..

Sachsas, kuris pripažino, kad liga yra šeimyninė, pasiūlė šią ligą vadinti amauriniu šeimos idiotizmu. Tačiau jos genetinė bazė vis dar menkai suprantama. Nors Gregoras Mendelis savo straipsnį apie žirnių genetiką paskelbė 1865 m., Mendelio straipsnis buvo beveik pamirštas daugiau nei vienai kartai - iki 1899 m. Kiti mokslininkai jo neatrado. Taigi, Mendelio modelis, paaiškinantis Tay-Sachsą, to meto mokslininkams ir gydytojams nebuvo prieinamas. Pirmasis Žydų enciklopedijos leidimas, išleistas 12 tomų nuo 1901 iki 1906 m., Aprašė, kas tada buvo žinoma apie ligą:

Keista, kad nepaprastas šeimos idiotizmas, reta ir mirtina vaikų liga, visų pirma atsiranda tarp žydų. Daugiausia atvejų pranešta Jungtinėse Valstijose - daugiau nei trisdešimt. Iš pirmo žvilgsnio tai buvo išimtinai žydų liga, nes pranešta, kad dauguma atvejų buvo tarp Rusijos ir Lenkijos žydų; tačiau neseniai buvo pranešta apie ne žydų vaikų atvejus. Pagrindiniai šios ligos bruožai yra progresuojantis psichinis ir fizinis nuovargis; visų galūnių silpnumas ir paralyžius; ir marasmas, susijęs su simetriniais geltonosios dėmės pokyčiais. Tirdami praneštus atvejus, jie nustatė, kad nei užkalbėjimas, nei sifilitiniai, alkoholiniai ar nerviniai pirmtakai šeimos anamnezėje nėra ligos etiologijos veiksniai. Kol kas nebuvo pradėta jokia prevencinė priemonė, o joks gydymas nebuvo naudingas ir visus atvejus baigė mirtinai.

Žydų imigracija į Jungtines Valstijas buvo didžiausia 1880–1924 m., Imigrantams atvykus iš Rusijos ir Rytų Europos; tai taip pat buvo JAV nativizmo (priešiškumo imigrantams) laikotarpis. Imigracijos priešininkai dažnai abejoja, kad imigrantai iš Pietų ir Rytų Europos gali būti prilyginami Amerikos visuomenei. Pranešimai apie Tay-Sachso ligą padėjo nacistams suvokti, kad žydai yra žemesnės rasės atstovai.

1969 m. Shintaro Okada ir Johnas S. O'Brienas parodė, kad Tay-Sachso ligą sukėlė fermento trūkumas; jis taip pat parodė, kad Tay-Sachs pacientus galima diagnozuoti ištyrus heksosaminidazės aktyvumą. Tolesnis fermento tyrimo tobulinimas parodė, kad pacientams ir nešiotojams gali būti išmatuotas heksaminidazių A ir B kiekis, leidžiantis patikimai nustatyti heterozigotus. 7-ojo dešimtmečio pradžioje tyrėjai sukūrė naujagimių tyrimo, nešiklio patikros ir prenatalinės diagnozės protokolus. Iki 1979 m. Pabaigos tyrėjai nustatė tris GM2 gangliozidozės formos variantus, įskaitant Sandhoffo ligą ir AB variantą GM2-gangliozidozę, atsižvelgiant į melagingus nešiklio tyrimų neigiamus dalykus..

Visuomenė ir kultūra

Nuo 1971 m. Pradedant Tay-Sachs vežėjų bandymus, milijonai aškenazių buvo parodyti kaip nešėjai. Žydų bendruomenės pripažino genetinės patikros priežastį nuo 1970 m. Iki. Tay-Sachso ligos sėkmė paskatino Izraelį tapti pirmąja šalimi, pasiūliusia nemokamą genetinį patikrinimą ir konsultacijas visoms poroms bei atviras diskusijas apie tinkamą kitų ligų genetinių tyrimų kiekį Izraelyje..

Kadangi Tay-Sachso liga buvo vienas iš pirmųjų autosominių recesyvinių genetinių sutrikimų, kuriam atlikti buvo fermentų tyrimo testai (prieš polimerazės grandininės reakcijos tyrimo metodus), ji buvo intensyviai tiriama kaip visų tokių ligų pavyzdys, o tyrėjai bandė įrodyti atrankinį procesą. Vykstančios diskusijos apie tai, ar heterozigotai (vežėjai) turi ar turėjo atrankinį pranašumą. Keturių skirtingų lizosominės atminties sutrikimų buvimas žydų aškenazių populiacijoje rodo, kad praeityje selektyviai pasirenkami heterozigotiniai šių ligų nešiotojai “..

Šis tyrėjų ginčas atspindėjo tris genetikų diskusijas apskritai:

  • Vyravimas palyginti su dominavimu. Taikomojoje genetikoje (selektyvusis ir žemės ūkio veisimas) ši diskusija atspindi senų laikų diskusijas, ar dominavimas ar dominavimas suteikia geresnį paaiškinimą apie heterozę (hibridinį energingumą)..
  • Klasikiniai / pusiausvyros ginčai. Klasikinė genetinio varianto hipotezė, dažnai siejama su Hermannu Mulleriumi, teigia, kad dauguma genų yra įprasto laukinio tipo ir kad dauguma žmonių yra homozigotiniai šiam laukiniam tipui, tuo tarpu didžioji dalis pasirinkimo yra gryninamasis pasirinkimas, kuris veikia naikinant kenksmingus alelius. Pusiausvyros hipotezė, dažnai susijusi su Dobrzhanskaja, teigia, kad heterozigotumas bus įprastas lokusuose ir kad tai dažnai atspindi arba kryptinį pasirinkimą, arba pasirinkimo balansavimą..
  • Veisėjai palyginti su neutralistais. Teorinėje populiacijos genetikoje selekcininkai pabrėžia natūralios atrankos, kaip populiacijos vystymosi ir pokyčių veiksnio, viršenybę, o neutralistai pritaria Mota Kimura neutraliosios molekulinės evoliucijos teorijos formai, kuri pabrėžia genetinio dreifo vaidmenį.

tyrimų kryptys

Pakaitinė fermentų terapija

Buvo ištirti fermentų pakaitinės terapijos metodai dėl lizosomų kaupimosi defektų ir jie galėtų būti naudojami ir Tay-Sach gydymui. Tikslas būtų pakeisti nefunkcinį fermentą - procesą, panašų į insulino injekciją diabetu. Tačiau ankstesniuose tyrimuose pats HEX fermentas buvo laikomas per dideliu, kad galėtų praeiti pro specializuotą kraujagyslių ląstelių sluoksnį, kuris sudaro kraujo-smegenų barjerą žmonėms..

Tyrėjai taip pat bandė tiesiogiai implantuoti trūkstamą fermentą heksosaminidazę A į smegenis plaunantį smegenų skystį (CSF). Tačiau neatrodo, kad intracerebriniai neuronai negali efektyviai įsisavinti šios fiziškai didelės molekulės, net jei ji yra tiesiogiai jų dėka. Taigi šis požiūris į Tay-Sachso ligos gydymą taip pat iki šiol buvo neveiksmingas..

modelio Jokūbo avys

Jokūbo avims būdinga Tay-Sachso liga. Biocheminis šios ligos mechanizmas Jokūbo avims beveik nesiskiria nuo žmonių, kai dėl sumažėjusio heksozaminidazės A aktyvumo padidėja GM2 gangliozido koncentracija paveiktame gyvūne. Pažeistų avių Jacobs HEXA geno cDNR sekos nustatymas rodo tą patį nukleotidų ir egzonų skaičių kaip ir žmogaus HEXA gene ir sudaro 86% nukleotidų sekos tapatumo. Pažeistų avių HEXA cDNR buvo rasta missense mutacija (G444R). Ši mutacija yra vieno nukleotido pokytis 11 egzono gale, dėl kurio tas egzonas ištrinamas (t. Y. Prieš transliaciją) per susiuvimą. „Tay-Sachs“ modelis, kurį pateikė Jacobas Sheepas, pirmasis pasiūlė pažadą kaip genų terapijos vaistą klinikinių tyrimų metu, kuris gali pasirodyti naudingas gydant žmonių ligas.

Pagrindo redukcijos terapija

Kiti eksperimentiniai metodai, apimantys tiriamąjį substrato redukcijos terapiją, kuria bandoma naudoti alternatyvius fermentus, siekiant padidinti smegenų katabolizmą nuo GM2 gangliozidų iki vietos, kur pakanka likutinio skilimo aktyvumo, kad būtų išvengta substrato kaupimosi. Vienas eksperimentas parodė, kad naudojant fermentą sialidazę, galima veiksmingai apeiti genetinį defektą ir dėl to GM2 gangliozidai metabolizuojami taip, kad jų lygis tampa beveik nereikšmingas. Jei gali būti sukurtas saugus farmakologinis gydymas - toks, kuris padidina lizosomų sialidazės ekspresiją neuronuose be jokio kito toksiškumo, tada ši nauja terapijos forma galėtų žymiai išgydyti ligą..

Kitas metabolinis Tay-Sachs ligos gydymo būdas yra miglustato vartojimas. Šis vaistas yra grįžtamasis fermento gliukozilceramido sintazės inhibitorius, kuris katalizuoja pirmąjį gliukozės sintezės, paremtos glikozingingolipidais, tokiais kaip GM2 gangliozidas, sintezės žingsnį..

Padidėjęs beta-heksosaminidazės A aktyvumas

Kaip ir Tay-Sachso liga yra β-heksosaminidazės A trūkumas, gaunant medžiagą, kuri padidina jos aktyvumą, paveikti žmonės nepablogės taip greitai ar visai nepablogės. Nors vaikystės Tay-Sachso liga neturi β-heksozaminidazės, gydymas bus neveiksmingas. Tačiau žmonėms, kenčiantiems nuo uždelstos Tay-Sachso ligos, jie vis dar turi β-heksosaminidazę A. Įrodyta, kad vaistas pirimetaminas padidina β-heksosaminidazės A aktyvumą. iš normalaus šešiabriaunio “, virš kurio fenotipiniai požymiai pradeda nykti.

Persodinamas kraujo laidas

Tai atšiauri procedūra, kurios metu paciento kraujotakos sistema nužudoma chemoterapija ir virkštelės kraujo injekcijomis. Ši procedūra buvo atlikta anksčiau, keliems kūdikiams išgyvenusiems 8 metų ir vyresniems vaikams. Virkštelės kraujas yra nesubrendęs, todėl jis lengvai priima naująjį savininką jo neatmesdamas. Šiuo metu dvi šią procedūrą atliekančios ligoninės yra Minesotos universitetas ir Duke medicinos centras..

Kritikai kritikuoja griežtą jos prigimtį ir tai, kad ji nėra neteisėta. Jam taip pat sunku peržengti kraujo ir smegenų barjerą. Kuo anksčiau pradedamas gydymas, tuo geriau. Tai dažnai yra labai brangu - 25 000 USD už vienetą. Suaugusiesiems reikės daug virkštelės kraujo vienetų.