Niemann Pick sindromas

Aprašytos 5 klinikinės Niemann-Pick ligos formos:
A tipo Niemann-Pick liga yra labiausiai paplitusi vaikų forma (85%), pasireiškianti aškenazių žydų palikuonims. Liga pasireiškia pirmaisiais gyvenimo mėnesiais, kartais net nuo pirmo mėnesio. Pirmieji požymiai yra vystymosi sustojimas ir anoreksija. Palaipsniui atsiranda denutacijos būsena, pilvo tūrio padidėjimas ir neurologiniai pažeidimai. Blužnies ir kepenų tūris labai padidėja, o hepatomegalija pasireiškia anksčiau ir ryškesnė nei sergant Gošė liga.
Oda yra balta, kartais vaško pavidalo arba su pigmentinėmis rudomis dėmėmis, turinčiomis gleivinę, arba su išsiveržiančiomis ksantomomis. 50% pacientų Macula lutea atsiranda ryškiai raudona dėmė. Dažnai išryškėja vidinis kurtumas. Dings motorinės ir psichinės funkcijos, vaikas tampa mieguistas ir neišraiškingas.

Niemann-Pick ligos neurologinis vaizdas buvo apibrėžtas kaip „spazminio-kinetinio-amavrotinio-idiotinio simptomatinio komplekso su kurtumu“. Rentgeno spinduliai rodo miliarinį aspektą abiejuose plaučiuose. Kaulai atspindi trabekulų sustorėjimą ir atskiria osteoporozę. Mirtis įvyksta iki 2 metų amžiaus.

B tipo Niemann-Pick liga - lėtinė forma, pasireiškianti ankstyvoje vaikystėje, pasireiškianti hepatosplenomegalija, be ryškaus centrinės nervų sistemos dalyvavimo.

C tipo Niemann-Pick liga - forma su vėlesne forma, turinti visceromegaliją, neurologinius sutrikimus ir išsekimą vaikystėje ar paauglystėje.

D tipo Niemann-Pick liga - buvo aprašyta pacientams iš vienos Nova Scotia bendruomenės. Debiutas įvyksta vaikystėje su smegenų apraiškomis (protinis atsilikimas, kalbos sunkumai, raumenų spazmas, ataksija). Evoliucija - lėta, su egzistencine paauglyste.

E tipo Niemann-Pick liga - kai kuriais atvejais aprašyta suaugusiesiems, sergantiems lėtine evoliucija. Pacientams yra infiltracija su būdingomis Niemann-Pick ląstelėmis kepenyse, blužnyje, limfinėse liaukose, plaučiuose, tačiau be neurologinių reiškinių. Kai kuriais atvejais buvo pastebėta kepenų cirozė, splenomegalija ir plaučių fibrozė.

Laboratoriniai Niemann-Pick ligos duomenys yra įvairūs ir padeda diagnozuoti.

Periferinis kraujas sergant Niemann-Pick liga: eritrocitai būna vidutiniškai arba kai kuriais atvejais labai sumažėję; leukocitų kiekis gali būti sumažėjęs arba dažnai padidėjęs. Hematologinė charakteristika yra vakuolių buvimas limfocitų ir kraujo monocitų citoplazmoje. Pavieniai arba gausūs, šie vakuuliai yra apvalūs, blyškūs, 0,5–1u skersmens. Niemann-Pick ląstelės periferiniame kraujyje atsiranda dažniau nei Gošė ląstelės. Trombocitai yra normalūs arba šiek tiek žemi.

Kaulų čiulpai sergant Niemann-Pick liga yra masiškai infiltruojami būdingomis putų ląstelėmis. Ant optinio mikroschemos Niemann-Pick ląstelės atrodo kaip didelės, 20–90u skersmens, apvalios, ovalios arba daugiakampės ląstelės, kurių ekscentriškai yra nedidelis, vienas (retai dvigubas) branduolys. Citoplazmoje yra mažų, apvalių, šviesių lašelių, kurie suteikia putų išvaizdą, „medaus šukos“. Kai ląstelė pasiekia maksimalią talpą, lašeliai susilieja ir suteikia ląstelei degeneracinį aspektą.

Citocheminiu požiūriu Niemann-Pick ląstelės yra teigiamos Sudane III, PAS neigiamos ir Smith Dietrich teigiamos (mielino)..

Blužnies struktūra Niemann-Pick ligos metu yra visiškai pakeista dėl infiltracijos putų ląstelėse. Kepenų lygyje vakuolinė kepenų ląstelių transformacija yra tokia ryški, kad jų vargu ar galima atskirti nuo tikrųjų Niemann-Pick ląstelių. Elektroninis mikroskopas aptikė 1–2 u skersmens lipidų kūnus limfinių liaukų ir blužnies makrofaguose bei membraninius intarpus hepatocituose, Kupffer ląstelėse ir atskirose centrinės nervų sistemos ląstelėse (Volk)..

A tipo Niemann-Pick liga vaikui

Plaučiuose putų ląstelės užpildo alveoles ir tarpalveolinius septus. Centrinė nervų sistema sukelia reikšmingus degeneracinius pokyčius.

Biocheminiai Niemann-Pick ligos aspektai. Serumo lipidai paprastai yra normalūs. Kai kuriais atvejais buvo nustatytas padidėjęs bendrojo cholesterolio ir fosfolipidų kiekis. Padidėja rūgštinė fosfatazemija. Sifingomielinazės, ištirtos periferinio kraujo leukocituose ar pavieniuose odos fibroblastuose, nėra arba jos nėra (Nitowsky).

Klinikinis Niemann-Pick putų ląstelių aptikimas medžiagoje, gautoje gangliono, medulinės ar blužnies punkcijos būdu, rodo Niemann-Pick ligos diagnozę. Leukocitų ar odos fibroblastų sfingomielinazės aktyvumo nustatymas yra naudingas diagnozuojant prenatalinę situaciją ir nustatant heterozigotus (Brady, Nitowsky)..

Niemann-Pick ligos diferencinė diagnozė atliekama atsižvelgiant į Gošė ligą pagal klinikinius, morfologinius ir fermentinius kriterijus..

Ligos raida yra nepalanki. Mirtis įvyksta pirmaisiais 2–3 gyvenimo metais. Retai minimi išgyvenimo atvejai iki 5 metų.

Niemann-Pick ligos gydymas. Kol kas nėra veiksmingo gydymo. Taikomas simptominis gydymas. Splenektomija skiriama simptomams, kuriuos sukelia per didelis blužnies padidėjimas, palengvinti.

Niemann-Pick liga

Niemann-Pick liga yra paveldimas sutrikimas, kai riebalai kaupiasi įvairiuose organuose, dažniausiai kepenyse, blužnyje, smegenyse ir limfmazgiuose. Ši liga turi keletą klinikinių formų, kiekviena turi savo prognozę. Nėra specifinio gydymo, didelė mirties rizika. Niemann-Pick ligos yra vienodai jautrios tiek vyrams, tiek moterims..

Etiologija

Pagrindinė šios ligos formavimosi priežastis yra genetinis 11 (A tipo), 14 ir 18 (B tipo) chromosomų defektas. Dėl šio patologinio pokyčio sutrinka fermento sfingomielinazės veikla, kuri skaido tokio tipo riebalus kaip sfingomielinas. Šis sutrikimas lemia tokio tipo riebalų ir cholesterolio kaupimąsi audinių makrofaguose, o tai lemia medžiagų apykaitos sutrikimus.

Šie veiksniai gali apsunkinti patologinio proceso eigą:

  • netinkama mityba;
  • per didelis alkoholinių gėrimų vartojimas;
  • beveik visiškas fizinio aktyvumo trūkumas;
  • polinkis priaugti papildomų svarų;
  • stresas, nuolatinė nervinė įtampa;
  • kitų ligų buvimas ūmiu ar lėtiniu pavidalu.

Liga pasireiškia tiek vyrams, tiek moterims. Tuo pat metu vykstant kelių genų mutacijai, liga tęsiasi ir formuojasi komplikacijos.

klasifikacija

Yra trys šios ligos klinikinės formos:

  • A tipas - klasikinė infantili forma. Simptomai atsiranda jau pirmaisiais gyvenimo metais, būdingi neurologiniai sutrikimai (traukuliai, pasunkėjęs rijimas, reakcijos nebuvimas). Dažniausiai vaikai miršta nesulaukę 3 metų;
  • B tipas - visceralinė forma. Simptomai gali pasireikšti nuo 2 iki 6 metų. Labiausiai pažeidžiamos kepenys ir blužnis. Mirties rizika yra daug mažesnė, daugelis pacientų gyvena iki senatvės;
  • C tipas - paaugliška švelni forma. Simptomai pasireiškia sulaukus 2–5 metų, sustiprėjant 15–18 metų. Pažeisti vidaus organai, įskaitant smegenis. Dažniausiai pacientai miršta sulaukę 15-18 metų.

Palankiausia yra visceralinė ligos forma, nes mirtina baigtis diagnozuojama labai retai, o klinikinis vaizdas nėra toks ryškus.

Simptomai

Nėra bendro Niemann-Pick ligos klinikinio vaizdo, nes simptomatika visiškai ir visiškai priklausys nuo paveikto organo ar sistemos..

Pažeidus smegenis, stebimas toks klinikinis vaizdas:

  • kalbos sutrikimas;
  • traukuliai;
  • sutrikusi judesių koordinacija;
  • regėjimo pablogėjimas ar visiškas praradimas;
  • klausos sutrikimas iki visiško jo praradimo;
  • sumažėjęs intelektas;
  • staigus nuotaikos pokytis, dirglumas užleidžia vietą visiškajai apatijai;
  • disfagija.

Pažeidus kepenis ir blužnį, klinikinis vaizdas gali pasireikšti taip:

  • skrandis padidėja;
  • apetito praradimas;
  • pilvo skausmas;
  • raugėjimas, rėmuo;
  • pykinimas, kurį dažnai papildo vėmimas;
  • padidėjęs kraujavimas su mechaniniais odos sužalojimais;
  • odos pageltimas.

Su plaučių pažeidimu pastebimi šie simptomai:

  • greitas kvėpavimas;
  • dusulys;
  • mėlynas nasolabial trikampis;
  • pacientas dažnai kenčia nuo plaučių infekcijų.

Be to, nepaisant patologinio proceso lokalizacijos, gali būti pastebėti šie simptomai:

  • raumenų hipertoniškumas ar hipotonija;
  • sumažėjęs intelektas;
  • patinę limfmazgiai.

Tokio klinikinio vaizdo buvimas reikalauja privalomos konsultacijos su pediatru, genetiku ir imunologu.

Diagnostika

Diagnostikos programa gali apimti šias veiklas:

  • paciento fizinis ištyrimas, skundų išaiškinimas ir šeimos istorijos rinkimas;
  • Vidaus organų ultragarsas;
  • medžiagos, paimtos iš paveikto organo, biopsija;
  • kraujo chemija;
  • genetiniai tyrimai.

Tokiu atveju būtina konsultacija su genetiku.

Gydymas

Nebuvo sukurtas specifinis Niemann-Pick ligos gydymas. Terapija yra paliatyvaus pobūdžio ir skirta slopinti patologinio proceso vystymąsi ir gerinti paciento gyvenimo kokybę. Tokiais tikslais jie naudoja:

  • kraujo perpylimas;
  • vitaminų terapija;
  • baltymų tirpalų įvedimas į veną.

Kaip simptominis gydymas gali būti skiriami šių grupių vaistai:

  • prieštraukuliniai vaistai;
  • antidepresantai;
  • anticholinerginiai;
  • antidiarėjinis;
  • antibiotikai;
  • bronchus plečiantys vaistai;
  • normalizuoti seilėtekį ir kt..

Be to, svarbu paciento mityba, dienos režimas ir visų gydytojo receptų laikymasis. Kai kuriais atvejais reikalinga psichiatro priežiūra ir gydymas.

Prognozė

Niemann-Pick ligos prognozė prasta. A ir C tipo klinikine forma pacientas retai gyvena iki 30 metų. Šiuo atveju mes kalbame apie negrįžtamą patologinį procesą..

Specifinių prevencijos metodų nėra. Jei būsimi tėvai šeimoje turėjo šios ligos atvejų, tada prieš planuodami vaiką būtinai apsilankykite genetikoje. Taip pat reikėtų pažymėti, kad artimų giminaičių santuoka žymiai padidėja tikimybė susilaukti vaiko, sergančio Niemann-Pick liga..

Niemann liga - C tipo pasirinkimas: diagnozė, stebėjimas ir pacientų gydymas Rusijoje

  • PAGRINDINIAI ŽODŽIAI: retosios ligos, C tipo Niemann-Pika miglustatas

Pastaraisiais metais dėmesys labai išaugo į retas (našlaičių) ligas, ypač lizosomų ligas. Visų pirma, taip yra dėl daugelio lizosomų ligų esmės atskleidimo. Ne mažiau svarbus stimulas tiriant lizosomines ligas buvo galimybė patogenetiškai jas gydyti naudojant fermentus pakeičiančius vaistus. Didelė lizosomų kaupimosi ligų grupė, įskaitant 45 nosologines formas, apima C tipo Niemann-Pick ligą [1]..

C tipo Niemann-Pieck ligos apibrėžimas, dažnis ir etiologija

Lizosomų kaupimosi ligoms, kaip taisyklė, būdingas ankstyvas ligos pasireiškimas, ligos progresavimas, stiprus gyvybinių organų ir kūno sistemų pažeidimas, dėl kurio atsiranda ankstyva negalia ir priešlaikinė mirtis, dažnai pradedant naujagimiu. Niemanno liga - C tipo pikas aiškiai išsiskiria iš kitų lizosomų ligų formų, įskaitant Niemann'o ligą - A ir B piko tipai yra savarankiška liga ir priklauso retųjų (našlaičių) ligų kategorijai..

C tipo Niemann-Peak ligos paplitimas (dažnis) yra 1: 100 000–1: 120 000 gyvų gimimų [2]. Apskaičiuotas C tipo Niemann-Peak ligos paplitimas yra 0,85 100 000 gyventojų [3]. Tiesą sakant, paplitimas yra akivaizdžiai didesnis, nes tai gali kilti dėl nedeklaruojamų atvejų, klaidingos diagnozės, neišsamios diagnozės ir kt. Ši liga yra etniško pobūdžio, paplitusi visur. Pastebėtas didelis Niemann - Piko tipo C1 ligos paplitimas tarp kai kurių genetinių izoliatų: Prancūzijos Acadia kolonijos (Nova Scotia), beduinų grupių Izraelyje, Ispanijos gyvenviečių Kolorado ir Naujosios Meksikos, kuri yra susijusi su įkūrėjo efektu..

Tarp kitų lizosomų saugojimo ligų pagal paplitimą C tipo Niemann-Peak liga užima vidurinę poziciją. Lyginamieji duomenys apie atskirų lizosomų ligų formų paplitimą pateikti lentelėje. 13].

Rusijos Federacijoje C tipo Niemann-Pick ligos diagnostika buvo pradėta vykdyti 2008 m. 2013 m. Pradžioje diagnozuota 11 pacientų, iš kurių 2 buvo užsienio piliečiai. Tarp diagnozuotų pacientų - 10 vaikų nuo 3 iki 18 metų ir 1 suaugęs (26 metų). Pradėtas 7 žmonių gydymas. Numatomas pacientų skaičius viršija 170 žmonių.

Niemann'o liga. Didžiausias C tipas yra progresuojanti autosominė recesyvinė paveldima neurodegeneracinė liga, pasireiškianti hepatosplenomegalija, susijusi su tarpląstelinės lipidų apykaitos sutrikimais [4]. Jai būdinga nepalanki prognozė, jei nėra laiku pradėto tinkamo specifinio gydymo (substratą mažinančio gydymo). Ligos etiologija siejama su mutacijomis NPC1 gene (95% atvejų) arba NPC2 gene (apie 5% atvejų) - atitinkamai Niemann-Pick liga, atitinkamai C1 ir C2 [5], dėl kurių sutrinka tarpląstelinis lipidų transportavimas ir cholesterolio kaupimasis. glikosfingolipidai smegenyse ir kituose audiniuose (2 lentelė).

Abi ligos rūšys paveldimos autosominiu recesyviniu būdu. NPC1 genas yra užfiksuotas 18 chromosomos ilgoje rankoje, ties q11-q12 lokusu - 18q11-q12. Niemanno ligos genas - Pica NPC2 yra lokalizuotas 14 chromosomoje, ilgosios rankos srityje - q24,3 - 14q24,3 [5]..

Niemanno liga - C tipo piko liga išsivysto dėl paveldimo lipidų (lizosominio) lipidų (cholesterolio) pernešimo ir jų esterifikacijos (riebalų apykaitos pažeidimo) paveldimo nepakankamumo, dėl kurio kaupiasi laisvasis ne esterifikuotas cholesterolis įvairių audinių ląstelėse, antrinis sfingomielino ir glikozifingolipidų kaupimasis (sfingomicidolipidai). daugiausia smegenyse su giliais funkciniais ir struktūriniais neuronų pokyčiais, taip pat Gm2 ir Gm3 gangliozidais [6]. Į šią ligą beveik nuolat įsitraukia kiti organai (ypač kepenys ir blužnis)..

C tipo Niemann-Peak liga turi normalų lizosomų fermento sfingomielinazės lygį.

Klinikinis pristatymas ir diagnozė

Dažniausiai (70% visų atvejų) liga pasireiškia nuo trejų iki aštuonerių metų. Rečiau debiutas patologijoje gali būti stebimas nuo 10 iki 15 gyvenimo metų. Taip pat aprašomi pavieniai ligos pradžios atvejai naujagimiams, sergantiems gelta ir splenomegalija bei suaugusiesiems (55 ir daugiau metų). Paprastai prieš pasireiškiant pagrindiniams klinikiniams ligos simptomams, pacientų psichomotorinė raida išlieka normali..

Ankstyvieji ikimokyklinio amžiaus vaikų Niemann-Peak C tipo ligos ankstyvieji požymiai yra sutrikusi judesių koordinacija, ataksija, drebulys, dizartrija, choreoatetozė. Ligos pradžia mokykliniame amžiuje ir suaugusiesiems dažniausiai pasireiškia pažintinės veiklos sutrikimais ir vėliau formuojamu protiniu atsilikimu. Intelekto sumažėjimas būdingas visiems ligos atvejams, tačiau jo sunkumo laipsnis gali būti skirtingas. Patognominis ligos simptomas yra žvilgsnio paralyžius žiūrint aukštyn ir žemyn. Gana dažnai (apie trečdalį pacientų) išsivysto konvulsiniai paroksizmai, kurie yra židiniai ar apibendrinti. Traukuliai paprastai būna atsparūs prieštraukuliniam gydymui. Hepatosplenomegalija yra laikoma būdingu C1 ir C2 tipų požymiu, kuris gali pasireikšti tiek ligos pradžioje, tiek išsivysčius neurologiniams simptomams. Klinikinių ligos pasireiškimų dažnis atsispindi 5 lentelėje. 3 [7].

Liga stabiliai progresuoja, paprastai pasibaigia mirtimi, 5–15 gyvenimo metais. Variantams, kuriems liga prasideda vėliau (mokslo metais ir suaugusiesiems), būdingas žymiai lėtesnis progresuojantis kursas [8, 9, 10].

C1 ir C2 tipai yra panašūs klinikine forma.

Išskiriamos šios klinikinės ligos formos [11, 12].

Naujagimio forma pasireiškia iki trijų mėnesių amžiaus; dažnai debiutuoja esant vaisiaus intrauteriniam pilvo pūtimui. Naujagimio laikotarpiu pagrindiniai požymiai gali būti užsitęsusi gelta, hepatosplenomegalija, ascitas, raumenų hipotenzija..

Ankstyva kūdikio forma pasireiškia nuo 3 mėnesių iki 2 metų; būdinga hepatosplenomegalija, uždelstas psichomotorinis vystymasis, raumenų hipotenzija, progresuojantys smegenų sutrikimai (ataksija).

Vėlyvoji infantili forma pasireiškia 2–6 metų amžiaus. Pagrindinės klinikinės apraiškos yra progresuojanti ataksija, dizartrija, elgesio sutrikimai, hepatosplenomegalija, intelekto negalia, vertikalaus žvilgsnio paresė, epilepsija, spazmas, katapleksija, disfagija, distonija. Mirtina baigtis - sulaukus 7–12 metų.

Jaunatviška (nepilnametė) forma pasireiškia nuo 6 iki 15 metų; pasižymi uždelstu psichoverbalinio vystymosi, elgesio sutrikimu, smegenų (ataksija, tyčinis drebulys, dizartrija, eisenos pokyčiai) ir ekstrapiramidiniais (raumenų hipotonija, įvairaus tipo hiperkinezės) sutrikimais, įvairių tipų epilepsijos priepuoliais, kartais polineuropatija. Vertikali oftalmoparezė yra specifinis simptomas..

Suaugusiojo forma - ligos pradžia vyresniam nei 15 metų, pasireiškianti ataksija, distonija, psichiniais simptomais, hepatosplenomegalija, demencija.

Liga pasižymi daugybe klinikinių apraiškų. Vidutinis amžius diagnozuojant yra 10,4 metų, gyvenimo trukmė 16,2 metai, gyvenimo trukmė 38 metai.

Terapinės perspektyvos padidina laiku diagnozuojamos C tipo Niemann-Pick ligos svarbą, kuri turėtų būti pagrįsta neurologų, pediatrų, psichiatrų, terapeutų, genetikų ir kitų specialistų, kurių regos laukas gali patekti į nagrinėjamą ligą, klinikiniu budrumu [13]..

Diagnostikai naudojami biocheminiai metodai (neesterifikuoto cholesterolio kaupimasis lizosomose, filipino dažymas lipidų kaupimuisi nustatyti), histologiniai metodai (putplasčio ląstelės kaulų čiulpų ir blužnies biopsijose, azurai histiocitai kaulų čiulpų biopsijose, polimorfiniai kūnai odos, kepenų ar smegenų ląstelių citoplazmoje. ). Diagnostikai, prenatalinei diagnozei patvirtinti ir homozigotų nustatymui bandų šeimose naudojami genetiniai metodai (DNR diagnostika). Atrofiniams smegenų struktūrų pokyčiams nustatyti naudojami magnetinio rezonanso tomografija (MRT), kompiuterinė tomografija, protono magnetinio rezonanso spektroskopija..

Taip pat naudojami laboratorinių, funkcinių ir patomorfologinių tyrimų duomenys. Smegenų MRT diagnozuoja simetrinę žievės, smegenų ir smegenų žievės atrofiją. Kepenų, blužnies, limfmazgių, kaulų čiulpų, tonzilių, inkstų, plaučių ir lygiųjų raumenų biopsijos atskleidžia „putotas“ ląsteles su lipidų PIC teigiamais intarpais. Šviesos mikroskopija atskleidžia giliausius globus pallidus, caudate branduolio ir kaukolės nervų neuronų pažeidimus, kai kaupiasi PIC teigiami lipidai. Riebalų, cholesterolio ir lipidų sankaupos taip pat fiksuojamos glijos ląstelėse. Elektronų mikroskopija atskleidžia koncentrinius sluoksniuotus kūnus neuronuose, kurių struktūra panaši į inkliuzus Gm2 ganglioziduose.

Diferencinė diagnozė, gydymas ir prevencija

Niemanno liga - C tipo piką reikėtų atskirti nuo kitų saugojimo ligų: Gm1 ir Gm2 gangliozidozės, mukopolisaharidozės ir Gošė ligos.

Akivaizdu, kad C tipo Niemann-Pick ligos atveju etiotropinis gydymas (genų terapija) turėtų didžiausią poveikį, tačiau jis dar nebuvo sukurtas.

Dėl nepakankamų žinių apie ligos patogenezę patogeneziniai C tipo Niemann-Pick ligos gydymo metodai buvo pradėti kurti palyginti neseniai. Kad terapinės intervencijos būtų sėkmingos, ypač svarbu žinoti nervų sistemos pažeidimo mechanizmus, ypač įvertinti centrinės nervų sistemos (CNS) gyvybingų neuronų skaičių. Tuo remiasi tikslinė terapija, naudojama gydant paveldimas neurodegeneracines ligas, viena iš jų yra C tipo Niemann-Pick liga..

Klinikinių tyrimų metu buvo tiriamas cholesterolio kiekį mažinančių vaistų (mažinančių tarpląstelinį cholesterolio kiekį kraujyje) ar ribojančių cholesterolio vartojimą veiksmingumas. Nepaisant to, kad ši terapija sumažino cholesterolio kiekį kepenyse ir plazmoje, neurologinių apraiškų nepagerėjo [14, 15]. Buvo bandoma persodinti kaulų čiulpus ar kepenis, tai leido iš dalies normalizuoti cholesterolio ir sfingomielino kaupimąsi audiniuose. Tačiau šie metodai pasirodė esą neveiksmingi gydant neurologinius simptomus pacientams, turintiems NPC1 geno mutacijas [16]..

Kadangi C tipo Niemann-Pick liga paprastai diagnozuojama pavėluotai, pacientai jau yra pažeidę arba mirę nemažą dalį centrinės nervų sistemos neuronų. Tokiu atveju terapijos tikslas yra išsaugoti gyvybingus neuronus, stabilizuoti ligą ir sumažinti patologinio proceso progresavimo greitį. Pacientų nervų sistemos pažeidimo laipsnis yra skirtingas, todėl terapiją reikia pasirinkti individualiai [17]..

C tipo Niemann-Peak ligos gydymo sunkumai išlieka iki šiol. Visų pirma, taip yra dėl menkų žinių apie ligos patogenezinius mechanizmus, pavėluotos diagnozės ir šios krypties mokslinių tyrimų menkumo. Padėtis pradėjo keistis sukūrus naujos kartos vaistą - miglustatą (vaistą „Zaveska®“) ir sukūrus naują kryptį gydant lizosomų ligas - substratą mažinančią terapiją..

Niemann - Pick C tipo ligos molekulinės genetinės prigimties nustatymas, biocheminių sutrikimų pobūdis, mutantų genų identifikavimas ir jų chromosomų lokalizavimas leido sukurti naujus šios lizosomų ligos gydymo metodus, susijusius su agentais, kurie užkerta kelią pradinių produktų (medžiagų), kurie yra pirmtakai, susidarymui. susikaupę substratai. Sergant C tipo Niemann-Pick liga, buvo įmanoma sumažinti glikozingingolipidų, kaip pradinių kaupimosi produktų, susidarymą, slopinant fermento glikozilceramido sintazę (pirmasis fermentas daugumos glikolipidų sintezėje), naudojant specifinį vaistą miglustatą. Atitinkamai, sumažėjus pradinių biocheminių metabolinių produktų (glikosfingolipidų) sintezei, sumažėja jų kaupimasis kūno organuose ir audiniuose. Substratą mažinantis gydymas gali būti vadinamas nauja patogenetinio gydymo kryptimi, nes juo siekiama nutraukti pradinį ligos patogenezinį ryšį.

„Actelion“ (Šveicarija) Miglustat (tarptautinis nepatentuotas pavadinimas (INN) - miglustat; prekės pavadinimas - Zaveska) sukūrė ir įdiegė C tipo Niemann-Pick liga sergantiems pacientams gydyti. Pagal savo cheminę struktūrą miglustatas yra N-butildeoksinodzhirimicinas (NB-DNJ) ir priklauso imino cukriams. Svarbiausia miglustato, kuris yra glikozosfingolipidų sintezės inhibitorius, savybė yra jo gebėjimas prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą [18]. Miglustatas kartu su glikozilceramido sintazės slopinimu, pirminiu glikozingingolipidų susidarymo fermentu, taip pat slopina sacharozės izomaltazę ir kitas disacharidazes plonojoje žarnoje, o tai yra šalutinis miglustato iš virškinimo trakto poveikis. Veikiant miglustatui, užkertamas kelias toksinių metabolitų (gangliozidų GM2 ir GM3, laktozilceramido ir glikozilceramido) kaupimuisi ir jų neurotoksiniam poveikiui. Tačiau miglustatas neslopina sfingomielino ir galaktozilceramido (pagrindinio mielino komponento) sintezės, taip pat nesukelia keramido kaupimosi [11]..

„Zavesca®“ (miglustatas) buvo patvirtintas JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) kaip pirmasis vaistas C tipo Niemann-Pick ligai gydyti, tada šis vaistas buvo įregistruotas Europoje (2009 m. Sausis)..). „Zaveska®“, skirtą naudoti Rusijos Federacijoje, buvo įregistruota 2009 m. Lapkričio mėn. (Registracijos numeris: LSR-008892/09). Vaistas tiekiamas kapsulių pavidalu (1 kapsulė 100 mg), skirtas vartoti per burną.

2008 m. JAV miglustatui buvo suteiktas reto (retųjų) narkotikų statusas.

Iki šiol „Zavesca®“ yra pirmasis ir vienintelis vaistas, užregistruotas Niemann-Pieck tipo C ligai gydyti. Atsižvelgiant į miglustato veikimo mechanizmus, jis taip pat naudojamas Gošė liga kaip substratą mažinantis gydymas..

Atsiradus vaistui patogenetiškai gydyti C tipo Niemann-Pick ligą, iškilo dvi aštrios problemos: 1) poreikis anksti diagnozuoti ligą, 2) paskirti gydymą kuo anksčiau. Iki šiol, deja, sukurtą vaistą rekomenduojama vartoti vaikams, sergantiems C tipo Niemann-Peak liga nuo ketverių metų. Aišku, kad teigiamas sprendimas vartoti miglustatą mažiems vaikams yra ne tik laiko klausimas, bet ir ankstyvas ligos diagnozavimas, taip pat įdarbinant būtiną pacientų grupę ir atliekant tinkamus klinikinius tyrimus..

„Zaveska®“ vartojimo indikacijos yra šios:

  • progresuojančių neurologinių simptomų gydymas suaugusiesiems ir vaikams, sergantiems C tipo Niemann-Peak liga, kurie gali sulėtinti ligos progresavimą;
  • I tipo Gošė ligos geriamasis gydymas lengvu ir vidutinio sunkumo kursu, įskaitant tuos, kurių netolerancija ar neįmanoma suaugusiesiems skirti pakaitinę fermentų terapiją [19].

Esant Niemann'o ligai - C tipo piko metu, rekomenduojama Zaveska® dozė suaugusiesiems ir vyresniems nei 12 metų vaikams yra 200 mg 3 kartus per dieną, vaikams nuo 4 iki 11 metų dozė skiriama atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą (žr. Preparato naudojimo instrukcijas, 4 lentelė). ).

Miglustato (Zavesca®) veiksmingumas ir saugumas buvo įrodytas daugeliu tyrimų. Įvertinus daugiacentrių tyrimų, kuriuose dalyvavo 66 pacientai, sergantys C tipo Niemann-Pick liga, rezultatus, paaiškėjo, kad daugumos pacientų po gydymo miglustatu būklė stabilizavosi arba pagerėjo [19]. Tuo pat metu reikšmingai sumažėjo bendrojo indekso sumažėjimo laipsnis pagal modifikuotą negalios skalę, o 75% pacientų terapijos poveikis buvo įvertintas kaip „geras“. Svarbu pabrėžti, kad pacientams, sergantiems C tipo Niemann-Peak liga, miglustato terapija teigiamai veikia neurologinius sutrikimus. Be to, naudojant „Zaveska®“, ligos progresavimas sulėtėja. M.C. Pattersonas ir kt. gydant Zavesca®, daugeliui visų amžiaus grupių pacientų būklė pagerėjo arba stabilizavosi bent trimis iš 4 parametrų (ataksija, distonija, disartrija, disfagija) [20]..

Vaistui būdingas geras saugumas ir geras tolerancija tiek vaikams, tiek suaugusiesiems (5 lentelė) [21]. Kaip parodė M. Pineda ir kt. Tyrimas, kuriame vidutinis Zavesca® vartojimo laikas 67 pacientams buvo 533 dienos, 45% pacientų buvo bent viena nepageidaujama reakcija [21]..

Yra duomenų apie gydymo miglustatu veiksmingumą pacientams nuo 7 mėnesių iki 44 metų (vidutinis amžius 14,68 ± 10,84 metų), sergantiems Niemann-Pick ligos tipais C1 ir C2 [14]. Gydant „Zavesca®“, pacientams, kuriems buvo mutacija NPC1 gene, pagerėjo rijimo funkcija (vanduo, tyrės, pasta, sausainiai) (pagal videofluoroskopinio rijimo tyrimo (VFSS) duomenis - 85% pacientų; stabilizaciją - 81) %; parametro „distonija“ pagerėjimas - 80%, „dismetria“ - 74%, „disartrija“ - 63%; DQ padidėjimas nuo 45 iki 65 vienetų (po 24 mėnesių gydymo miglustat). Po 36 mėnesių gydymo miglustat 22 pacientams, sergantiems NPC2 geno mutacijomis, pagerėjo būklė ar stabilizavosi, pavyzdžiui, 7 pacientams, gydomiems Zaveskaya, ir 1 pacientui, negavusiam miglustato, pagerėjo parametro „spontaniniai akių judesiai vertikalioje plokštumoje“ pagerėjimas; o 1 pacientui pablogėjo - 2 ir 3. Oculomotorinės sferos pagerėjimas taip pat buvo pastebėtas M. Pineda ir kt. tyrime: po 12 mėnesių vartojimo Zavesca® nustatyta, kad jis pagerėjo. simptomo „spontaniniai vertikalūs akių judesiai“ pasireiškimo nėra arba stabilizavimasis 12 metų ir vyresniems pacientams [21].

Anot D. Bruschini ir kt., Miglustato vartojimas 2 metus 4 pacientams nuo 11 mėnesių, 9, 10 ir 12 metų (3 su mutacija NPC1 gene ir 1 su mutacija NPC2 gene) prisidėjo prie to, kad normalizuojasi rijimo funkcija. serga [18].

Be patogenezinio gydymo, simptominis gydymas turi didelę reikšmę sergant C tipo Niemann-Pick liga. Pagrindinės jo kryptys nurodytos lentelėje. 6. [11].

Simptominiai vaistai, nors ir labai įvairūs, gali būti labai naudingi gerinant pacientų būklę ir gerinant jų gyvenimo kokybę..

Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas pacientų mitybai ir sistemingai vertinti galimybę nuryti maistą (yra specialios skalės, skirtos įvertinti rijimą - nuryti skystą maistą, pusiau skystą, tirštą ir pan.). Gydant rekomenduojama laikytis dietos, kurioje mažai cholesterolio, ir vartoti vaistus, mažinančius cholesterolio kiekį kraujyje. Jei rimtai sutrinka rijimas, pacientams rekomenduojama maitinti mėgintuvėliu arba atlikti gastrostomiją, kuri suteikia galimybę pacientams aprūpinti reikiamu maistinių medžiagų kiekiu, pakankamu skysčių ir kalorijų kiekiu..

Pacientams seilėtekio funkcijai ištaisyti galima vartoti mažas atropino lašus.

Disfagiją dažnai komplikuoja antrinis plaučių pažeidimas. Tokiomis situacijomis gali būti paskirti antibiotikai, siekiant užkirsti kelią pneumonijai..

Plėtojant virškinimo trakto sutrikimus, dažniausiai rekomenduojama viduriavimas, vaistai nuo viduriavimo ir speciali dieta. Tačiau vartojant miglustatą gali atsirasti viduriavimas. Tokiais atvejais, norint pašalinti šalutinį poveikį miglustato terapijos metu ir išsivysčius viduriavimo sindromui, rekomenduojama persvarstyti dietą ir sumažinti laktozės turinčių produktų ar kitų angliavandenių suvartojimą. Laiku atskirtas miglustatas ir maisto produktai gali turėti teigiamą poveikį. Kai kuriais atvejais galima išrašyti vaistų nuo viduriavimo, pvz., Loperamido, arba trumpam nutraukti Zavesca® vartojimą..

Norint išspręsti kylančias problemas, gali tekti pasikonsultuoti su atitinkamais specialistais (gastroenterologu, neurologu, psichiatru ir kt.).

Apskritai pacientų, sergančių C tipo Niemann-Pick liga, gydymo efektyvumas padidėja, jei laikomasi keleto pagrindinių principų:

  • tiksli diagnostika (institucijos, metodai, regioniniai ir federaliniai registrai ir kt.);
  • kvalifikuotos medicinos išvados (konsultantas, regioninė taryba, federalinė taryba ir kt.);
  • sukurti ir patvirtinti gydymo standartai (finansiniai ir ekonominiai skaičiavimai, finansavimas ir kt.);
  • parengtos ir patvirtintos klinikinės gairės (tarptautinės, federalinės ir kt.);
  • efektyvi sąveika teikiant medicininę priežiūrą (vaikai - suaugusieji, įstaigos, gydytojai, patvirtinta dokumentacija);
  • patariama pagalba gydymo procese (įstaigos, ekspertai);
  • laiku papildyti gyvybiškai svarbių ir būtiniausių vaistų (įskaitant vaistus, retuosius vaistus ir tt) sąrašą.

Ligos prognozė žymiai pagerėja vartojant miglustatą (Zaveska®)..

Prevencija pagrįsta medicininės genetinės konsultacijos duomenimis. Probando brolių ir seserų genetinė rizika yra 25%. Jei nustatomas probando genotipas, nešiotojų mutacijų tipai, prenatalinė Niemanno ligos diagnozė - galimi C1 ir C2 piko tipai. Diagnozė gali būti nustatyta 10–12 nėštumo savaičių, atliekant chorioninio villus mėginių molekulinį genetinį tyrimą. Kai kuriais atvejais tam tikrą pagalbą gali suteikti sfinomielinazės aktyvumo tyrimas amniocituose ir chorioninėse biopsijose, naudojant biocheminius metodus, tačiau tokiai analizei reikia ląstelių kultūros.

Niemann Pick sindromas

Kiekvienais metais visame pasaulyje pranešama apie milijonus naujų paveldimų neurodegeneracinių ligų atvejų, kuriems būdingas laipsniškas nervų sistemos disfunkcijos vystymasis, kuris neišvengiamai lemia paciento negalią ir ankstyvą mirtį. Sisteminės paveldimos lizosomų kaupimosi ligos, atsirandančios dėl degeneracinių centrinės nervų sistemos pokyčių, visų pirma - Niemann-Pick liga -, yra neurologų dėmesio sritis..

Niemann-Pick liga yra nevienalytė progresuojančių neurovisceralinių lizosomų lipidų kaupimosi ligų grupė, kuriai būdingas sfingomielino ir kitų lipidų nusėdimas daugiausia retikuloendoteliniame ir nerviniame audinyje. 1958 m. Crockeris ir Farberis parodė klinikinių pasireiškimų sunkumo laipsnį, ligos pradžios amžių ir lipidų kaupimosi audiniuose intensyvumą. Šis stebėjimas lėmė keturių klasifikavimo grupių A-D priskyrimą Niemann-Pick ligai.

A tipui būdingas ankstyvas stiprus CNS pažeidimas ir masinis audinių pažeidimas dėl nenormalios ląstelių sankaupos.

Kita vertus, B tipas daugiausia veikia parenchiminius organus. C ir D tipams (išskirti iš C grupės, siekiant apibūdinti ligos apraiškas pacientų grupėje, gyvenančioje Nova Scotia, Kanada), palyginti su ankstesniais tipais, būdingi vidutinio sunkumo vidaus organų pasireiškimai, poūmis nervų sistemos pažeidimas ir gana lėtas progresavimas..

Apie A ir B tipus žinoma nedaug. Dažniausiai šios Niemann-Pick ligos grupės aptinkamos Aškenazių žydams. Buvo nustatyta, kad šios ligos rūšys grindžiamos mutacijomis SMPD1 gene, kuris koduoja rūgštį sfingomielinazės fermentą. Beveik visiško duomenų apie šių ligų etiologiją ir patogenezę nebuvimas yra susijęs su mažu jų paplitimu ir ryškiu simptomų, dėl kurių pacientai miršta pirmaisiais mėnesiais po gimimo, sunkumu..

C tipo Niemann-Pick liga (BNP-C) yra labiausiai paplitusi ligos rūšis. Tai paveldima autosominiu recesyviniu būdu ir įvyksta 1: 120 000 gyvų gimimų dažniu. Neturi patikimo ryšio su etnine kilme. Ligos pradžios laikas, taip pat gyvenimo trukmė labai skiriasi net broliams ir seserims. Dauguma mirčių įvyksta nuo 10 iki 25 metų. Nuo pirmųjų neurologinių simptomų pasireiškimo iki konsultacijos su specialistu ir diagnozės nustatymo užtrunka vidutiniškai 5-6 metus, tai yra susiję su mažu specifiškumu ir pradinių požymių izoliacija. Didelis BNP-S diagnozės atidėjimas natūraliai apsunkina tolesnį būklės taisymo procesą..

Etiologija

Du genai, NPC1 ir NPC2, yra atsakingi už BNP-S atsiradimą. Maždaug 95% atvejų pacientai turi NPC1 mutaciją. Šis genas yra 18 chromosomoje q11 – q12 ir susideda iš 25 egzonų; visa jo seka yra 57052 kb. NPC1 koduoja 13-sričių membranos glikoproteiną, susidedantį iš 1278 aminorūgščių ir esančio daugiausia vėlyvųjų endosomų apvalkale. Pagrindinė funkcinė sterolams jautri seka (aminorūgštys 615–797) yra homologiška kitiems baltymams, dalyvaujantiems lipidų apykaitoje - HMG-CoA reduktazei ir SREBP (sterolius reguliuojančius elementus rišančiam baltymui). Be to, NPC1 geno baltymo-produkto struktūroje yra dvi intraluminalinės sekos, atsakingos už baltymų ir baltymų sąveiką. Pirmasis iš jų (aminorūgščių seka 855-1098) yra cisteino turinti kilpa su cinko piršto motyvu ir yra 1/3 visų originalaus geno mutacijų taikinys; antrasis yra labai konservuotas N-galo domenas, turintis leucino užtrauktuko motyvą (seka 25–264). Iki šiol yra pranešimų apie maždaug 60 šio geno polimorfizmų ir 334 mutacijų (žmogaus geno mutacijos duomenys), iš kurių 228 yra nesąmonių ir nesąmonių mutacijos, 46 mažos ir 7 didelės delecijos, 26 mutacijos, turinčios įtakos splaisingams, 24 mažos ir 24 1 didelis įdėklas. Į šį sąrašą taip pat įeina intronų sekų mutacijos, kurios sukuria papildomas susiuvimo vietas. Literatūroje, skirtoje genotipo-fenotipinei mutacijų priklausomybei, yra įrodymų apie pastebimą ryšį tarp ligos sunkumo ir nesąmonių mutacijų, taip pat pokyčių, susijusių su skaitymo rėmo poslinkiu. Missense mutacijos, savo ruožtu, paprastai yra atsakingos už sterolių surišimo srities ir cisteino kilpos disfunkciją (kliniškai šiam sutrikimui būdinga švelniausia ligos eiga).

Pagrindinių šio geno mutacijų nėra, tačiau tarp Vakarų Europos kilmės asmenų dažniausiai aptinkamos p.I1061T ir p.P1007A mutacijos, kurios aptinkamos 20–25% atvejų ir homozigotinėje būsenoje yra linkusios vystytis klasikinei jaunatviškai formuojamai BNP-S. Heterozigotinėje būsenoje mutacija prisideda prie ligos simptomų pasireiškimo vėlesniame amžiuje. Likusiais 5% atvejų ligos priežastis yra NPC2 (14 chromosomos q24,3, 5 egzonai) ir jo produkto, tirpaus lizosominio baltymo, susidedančio iš 132 aminorūgščių, turinčio steroliams jautrią hidrofobinę didelio afiniteto (Kd = 30-50 nM) seka, pasikeitimas. kišenė "), skirta surišti cholesterolį stechiometriniu santykiu 1: 1.

Kai kurie autoriai pažymėjo tikėtiną abiejų tipų genų produktų sąveikos gebėjimą, kai jie atlieka savo metabolizmą cholesterolio apykaitoje (būtent, pernešdami jį iš lizosomų). Yra žinoma, kad normaliose ląstelėse mažo tankio lipoproteinai, absorbuojami MTL endocitozės, patenka į vėlyvas endosomas / lizosomas, kur jie hidrolizuojami, kad išlaisvintų laisvąjį cholesterolį, kuris, savo ruožtu, greitai pernešamas iš endosomų į membraną. BNP-C metu bet kuris iš genų yra suskaidomas. NPC sukelia specifinį endocitozės būdu užfiksuoto cholesterolio apykaitos ir panaudojimo procesų atsiribojimą, kuris lemia jo kaupimąsi parenchiminių organų ląstelių lizosomose ir antrinį sfingolipidų (ypač glikosfingolipidų) metabolizmo sutrikimą nerviniame audinyje. Pastarasis pastebėjimas nusipelno ypatingo dėmesio, nes normaliam centrinės nervų sistemos neuronų funkcionavimui didelę reikšmę turi tinkamas sistemų, palaikančių cholesterolio metabolizmą, veikimas (žmogaus smegenyse yra 25% viso neapdoroto cholesterolio organizme)..

Kai BNP-C yra centrinėje nervų sistemoje, pažeidžiamas cholesterolio esterinimas ir tiek jo, tiek gangliozidų GM2, GM3, taip pat bis-monoacilglicerolio fosfato nusėdimas vėlyvosiose endosomose / lizosomose. Be to, padidėja ankstyvųjų endosomų dydis ir padidėja lizosomų hidrolazių, ypač katepsino D., lygis. Šie procesai ypač ryškūs centrinėje nervų sistemoje, mikroglionuose, smegenų kamieno neuronuose ir smegenų Purkinje ląstelėse. Nepaisant to, aktyvus cholesterolio kaupimasis neuronuose ir gliutose, bendras cholesterolio kiekis nervų audinyje smarkiai nedidėja. Tikriausiai taip yra todėl, kad vartojant BNP-C, sulėtėja pagrindinių fermentų susidarymas, cholesterolio sintezės intensyvumas žymiai sumažėja..

Cholesterolio kaupimosi centrinėje nervų sistemoje procesas taip pat glaudžiai susijęs su padidėjusios autofagijos reiškiniu. Ši priklausomybė buvo įrodyta nustatant imunopozityvius autofagijos žymens baltymo -LC3 susikaupimus arti filipinu dažyto cholesterolio. Pastebėtas padidėjęs autofagosomų skaičius ląstelėse, taip pat vystęsi neuroinfekciniai procesai, lemiantys neurodegeneraciją. Tačiau iki šiol nėra aiškus visų stebimų cholesterolio metabolizmo pokyčių ryšys ir, nepaisant akivaizdaus NPC genų skaidymo dalyvavimo disfunkcijos vystymesi, specifinis šių genų baltymų produktų vaidmuo aprašytuose patologiniuose įvykiuose dar nėra nustatytas..

Klinikinis vaizdas

C tipo Niemann-Pick ligos klinikinės apraiškos [Vanier M. "C tipo Niemann-Pick liga", Klinikinė genetika, 2003]

Liga yra sisteminio pobūdžio ir daugiausia pažeidžiama blužnis, kepenys ir smegenys, pasireiškianti daugybe visceralinių, neurologinių ir psichinių sutrikimų. Tai yra savotiškas šių organų disfunkcijos pasireiškimų derinys, leidžiantis įtarti C tipo Niemann-Pick ligos buvimą diferencinės diagnozės procese. Visceralinės apraiškos apima splenomegaliją, hepatomegaliją, ilgalaikę naujagimio cholestazinę gelta, vaisiaus tirpimą ir ascitą, plaučių patologijų spektrą (alveolių lipidozė, intersticinė pneumonija)..

Ligos pradžia, ypač pasireiškiant ankstyvame amžiuje, dažniausiai siejama su pavieniu ar kartu su hepatomegaliniu blužnies padidėjimu, kuris iš pradžių, prieš pasirodant pirmiesiems neurologiniams simptomams, neranda racionalaus klinikinių paaiškinimų. Niemann-Pick ligos bambos diagnozė yra ilgalaikė. Padidėjimo laipsnis skiriasi nuo subtilaus iki reikšmingo ir, nepaprastai reikšmingai, nėra koreliuojamas su tuo pačiu metu vykstančio neurologinio deficito sunkumu ir ligos stadija. Be to, atskiras splenomegalijos nebuvimas nėra BNP-S išskyrimo požymis..
Pavienis kepenų padidėjimas neįsitraukus į blužnį daugeliu atvejų būdingas vėlyvam ligos pasireiškimui ir dažnai nustatomas tik ultragarso tyrimo metu. Norint nustatyti diagnozę, būtina atlikti diferencinę diagnozę su paveldimomis medžiagų apykaitos ligomis - mukopolisaharidoze, glikogenoze ir kitomis Niemann-Pick ligos rūšimis..

Pailgėjusi cholestatinė naujagimių gelta gali būti ankstyvos BNP-C pradžios rodiklis. Jos sunkumas gali svyruoti nuo trumpalaikės hiperbilirubinemijos (konjuguoto bilirubino vertė> 1,2 mg / dL) iki reikšmingo stazinio kepenų pažeidimo, turinčio didelę mirties tikimybę pirmaisiais gyvenimo metais. Yra duomenų apie spontanišką cholestazės reiškinių regresiją iki 2–4 mėnesių amžiaus, tačiau kepenų pokyčiai išlieka ilgesnį laiką. Jei įtariama, kad BNP-S atsiranda dėl užsitęsusių cholestazinių simptomų vaikui, ypač jei jis derinamas su splenomegalija, būtina atmesti idiopatinį naujagimio hepatitą ir tulžies atreziją..

Vaisiaus dusulys, pasireiškiantis BNP-S, pasireiškia nedažnai ir yra neimuninis. Šis simptomas nustatomas ultragarsu ištyrus anatominį laikotarpį kaip generalizuota edema, kurioje vyrauja skysčių kaupimasis perikardo erdvėje ir pilvo ertmėje (ascitas). Dėl mažo specifiškumo aptikti efuziją diagnostiniame procese reikia atsižvelgti ne tik į genetinės patologijos (įskaitant Niemann-Pick ligą), bet ir į infekcinių pažeidimų, hemoglobinopatijos ir širdies ydų pasireiškimo tikimybę. Plaučių pažeidimas, kaip ir trombocitopenija, pasireiškia sunkia liga ir papildo apraiškas, susijusias su sunkia hepato- ir splenomegalija, sukurdamas papildomas prielaidas įtarti BNP-C. (1 pav.)

Neurologiškai ligos struktūrą sudaro vertikalus supranuklearinis paralyžius, smegenų ataksija ir gelinė katapleksija. Kiti neurologiniai sutrikimai - dizartrija, distonija, disfagija, epilepsijos priepuoliai ir jutiklinis klausos praradimas - turi mažesnį specifiškumą ir yra retesni ligos pradžioje. Vertikalus supranuklearinis žvilgsnio paralyžius yra patologinis saccadic akių judesių pokytis vertikalioje plokštumoje ir yra būdingiausias BNP-S požymis. Sakadų pažeidimo priežastis šiuo atveju yra neuronų struktūrų pažeidimas medialinio išilginio fascito rostraliniuose intersticiniuose branduoliuose, o vėliau ir vestibuliariniuose branduoliuose, veikiant smegenėlėms. Kliniškai šis simptomas pasireiškia nesugebėjimu pasukti žvilgsnio aukštyn / žemyn, nekeičiant galvos padėties, o tai žymiai sutrikdo paciento gyvenimo kokybę. Ataksija atsiranda pažeidus smegenų Purkinje ląsteles. Tuo pačiu metu pacientai patiria sunkumų vaikščiodami, yra gremėzdiški ir linkę į dažnus kritimus. Kaip ir kitų ligų, pasireiškiančių ataksija (su kuriomis diferencinė diagnozė yra privaloma), atvejais pacientai negali atlikti smegenėlių tyrimo, kuris kartu su vertikaliu žvilgsnio paralyžiu ir (arba) esamais vidaus organų simptomais leidžia įtarti BNP-S..

Trumpalaikiai staigaus raumenų tonuso praradimo epizodai, kurie nėra lydimi sąmonės praradimo - gelinė katapleksija - vidutiniškai atsiranda nuo dvejų metų amžiaus ir juos išprovokuoja emocinė veikla (juoko, verkimo, išgąsčio metu). Svarbus būklės diagnostinis bruožas yra tai, kad nėra EEG anomalijų, kurios galėtų būti būdingos epilepsijos priepuoliams..

Remiantis praktinių stebėjimų rezultatais, buvo parodyta, kad klinikinis vaizdas ir prognozė priklauso nuo ligos pradžios amžiaus. Atsižvelgiant į tai, būdingi BNP-S (įskaitant neurologinius) pasireiškimai, ligos struktūroje išskiriamos kelios formos: perinatalinis (iki 2 mėnesių), ankstyvas kūdikis (nuo 2 mėnesių iki 2 metų), vėlyvas kūdikis (nuo 2 iki 2 6 metų), nepilnametis (6–12 / 15 metų), suaugęs (vyresnis nei 12/15 metų).

Perinatalinei formai būdingas aukščiau aprašytos visceralinės simptomatikos paplitimas, palyginti su neurologine, galbūt iš dalies todėl, kad šiuo laikotarpiu pasireiškusi nervų sistemos disfunkcija yra sunki ir lemia mirtį dar prieš įtariant BNP-C diagnozę..

Ankstyvajai kūdikio formai būdingas hepatosplenomegalijos vystymasis, centrinės hipotenzijos požymių pasireiškimas kaip debiutinis simptomas, taip pat vėluojantis motorikos vystymasis, kurio sunkumas greitai padidėja antraisiais gyvenimo metais ir kurį lydi didėjantis (nes piramidinis traktas dalyvauja patologiniame procese) spazmas. Variklio sistemos disfunkciją lydi tyčinio drebėjimo reiškiniai, kurie taip pat apsunkina motorinių užduočių vystymąsi. Daugelis pacientų, sergančių kūdikių BNP-S forma, visam laikui praranda galimybę savarankiškai judėti. Be to, pastebėtas intelekto vystymosi sulėtėjimas..
Ligos pasireiškimo pradžioje amžiaus periode nuo 2 iki 6 metų pažymimos ataksijos apraiškos: eisenos pažeidimas, polinkis į dažną kritimą. Kadangi sutrinka nervų sistemos veikla, atsiranda dizartrija, disfagija (iki gastrostomijos poreikio), raumenų spazmai; pažinimo deficitas progresuoja. Pastebimas uždelstas kalbos vystymasis ir klausos sutrikimas (jutiklinis klausos praradimas). Pirmą kartą šiame amžiuje yra gelinės katapleksijos epizodai; dažni generalizuoti ir daliniai epilepsijos priepuoliai. Pastarojo buvimas klinikiniame paveiksle yra nepalankios gyvenimo prognozės ir didelės mirties tikimybės iki 7–12 metų ženklas..

Nepilnamečių forma literatūroje pripažįstama klasika. Pirmieji ligos požymiai yra susiję su blužnies padidėjimu, tačiau šis simptomas, kaip taisyklė, tinkamai įvertinamas tik retrospektyvine analize. Žymekliai yra neurologinės apraiškos - vertikalaus supranuklearinio žvilgsnio paralyžius, katapleksija, ataksiniai požymiai, dizartrija ir disfagija. Pažymėtina progresyvi pažinimo stoka ir psichiniai sutrikimai. Gyvenimo trukmė priklauso nuo nervų sistemos disfunkcijos padidėjimo greičio ir visceralinių apraiškų sunkumo, tačiau paprastai ji neviršija 30 metų.

BNP-C pasireiškimo suaugusiam atveju diagnozė paprastai nustatoma remiantis hepatomegalijos nepaaiškinamomis kitomis priežastimis kartu su teigiamomis diagnostinėmis, įskaitant. genetiniai, ligos žymenų tyrimai. Dėl vėlyvos ligos stadijos būdingas psichinių sutrikimų paplitimas - psichozės, depresija, agresyvaus elgesio epizodai, paranoja, klausos ir regos haliucinacijos, obsesinės būsenos. Kliniškai reikšmingo blužnies padidėjimo paprastai nepastebėta. Neurologiniai simptomai apsiriboja supranukleariniu paralyžiumi ir ataktiniais judesių sutrikimais.

Diagnostika

C tipo Niemann-Pick ligą galima įtarti, kai klinikinio tyrimo metu nustatomas visceralinių, neurologinių ir psichinių simptomų kompleksas. Testavimo metu būtina atlikti neurologinį raumenų tonuso ir jėgos vertinimą, patikrinti motorinius refleksus, nustatyti eisenos ypatybes, nustatyti pažinimo ir psichikos sutrikimų laipsnį. Vertinant regos organo funkciją, ypatingas dėmesys skiriamas žvilgsnio deficito vertikalioje plokštumoje nustatymui..

Patartina nustatyti klausos aštrumą, išanalizuoti audiogramas ir ištirti iškeltas klausos galimybes. Stebėjimo metu nustatyti būdingi simptomai analizuojami iš viso, atsižvelgiant į BNP-C tikimybės indekso skalę, į kurią įeina visų neurologinių, visceralinių ir psichinių sutrikimų įvertinimas balais. Be to, registruojami šeimos anamnezės duomenys ir požymiai, rodantys paveldimą ligos pobūdį. Jei balas yra 70 ar daugiau, C tipo Niemann-Pick ligos diagnozė turėtų būti laikoma tikėtina, taip pat būtina skubiai nukreipti pacientą medicininei genetinei konsultacijai ir molekulinei genetinei analizei atlikti. Jei rezultatas yra mažesnis nei 40, įtarimas BNP-S laikomas nepagrįstu. Instrumentinis MRT ir KT nuskaitymas gali nustatyti smegenų ir žievės atrofiją arba, esant sunkioms ankstyvosioms kūdikystės formoms, degeneracinius baltosios medžiagos pokyčius. (2 pav. C) Dažnai viduriniame sagitaliniame paveiksle sumažėja vidurinės smegenų apimtys, taip pat yra geltonkūnio atrofija..

Neprivalomas, tačiau prisidedantis prie teisingos diagnozės nustatymas yra kaulų čiulpų, odos ir kepenų aspiracijos biopsijų morfologinis įvertinimas. (2A pav.). Tiriant kaulų čiulpų preparatus, randama daug „melsvų“ histiocitų, taip pat kaukolės ląstelės, perkrautos lipidų nuosėdomis ir pasirinktinai teigiamai nuspalvinančios baltymą filipiną; tiriant kepenų biopsijas, išryškėja cholestazinio pažeidimo požymiai, daug nutukusių portalinių makrofagų, Kupffer ląstelių, lipofuscino granulių nuosėdos.

Jei pacientas turi cholestazės ar hipersplenizmo požymių, prasminga atlikti biocheminius tyrimus, kurie, be nedidelio nespecifinio transaminazių kiekio padidėjimo, atskleidžia mažą DTL cholesterolio koncentraciją, padidėjusį trigliceridų kiekį, taip pat būdingą padidėjusį serumo chitotriozidazės ir rūgščių sfingomielinazių aktyvumą (leukocitinazinose). Be to, šiuo metu pirminio patikrinimo metu plačiai naudojamas oksisterolių (D7-3,5,6-triolio ir 3β, 5α, 6β-trihidroksiocholestano-d7) lygio tyrimas kraujo plazmoje..

Cholesterolio transportavimo ir lipidų pusiausvyros sutrikimą galima nustatyti ir įrodyti naudojant filipino testą, atliktą odos fibroblastų kultūroje keliuose specializuotuose centruose. Fibroblastai kultivuojami MTL turtingoje terpėje, o po to dažomi filipinui (fluorescencinė medžiaga, gaunama iš Streptomyces filipinensis ir kartu su neesterifikuotu cholesteroliu sudaro specifinius kompleksus). Paprastai (80–85 proc. Atvejų) atliekant fluorescencinį mikroskopinį NPC teigiamų ląstelių tyrimą, nustatoma daugybė fluorescencinių perinuklearinių pūslelių, užpildytų neesterifikuotu cholesteroliu. (2B pav.). Mažiau ryškus dažymas aprašytas heterozigotiniuose nešiotojuose ir pacientuose, kurių biocheminis fenotipas yra variantas - kelių pasikartojančių NPC mutacijų asociacijos rezultatas, taip pat pasireiškia pacientams, kenčiantiems nuo shingomielinazės trūkumo dėl kitų priežasčių. Svarbu pažymėti, kad filipinų reakcijos sunkumas nesusijęs su BNP-S klinikinių apraiškų sunkumu..
C tipo Niemann-Pick liga yra paveldima autosominė recesyvinė liga, todėl, norint patvirtinti diagnozę visais įtarimais dėl šios patologijos, primygtinai rekomenduojama atlikti genetinę analizę. BNP-S genetinė analizė pagrįsta tiesioginiu NPC1 (25 egzonų) egzonų, rečiau NPC2 (5 egzonų) sekų sekos nustatymu, nes dažniausiai mutacijos lokalizacijos įvyksta pirmame minėtame gene. Pagrindinių šios ligos mutacijų nėra, tačiau buvo pastebėtas didelis genetinių pokyčių pasireiškimas 12–22 NPC1 geno egzonuose..

Jei įmanoma, norint atlikti alelių skaidymąsi ir patvirtinti homozigotinę būklę, reikia atlikti molekulių genetinius artimųjų giminaičių tyrimus..

Gydymas

Specifinio A ir B tipo Niemann-Pick ligos gydymo būdų nėra. Yra tyrimų duomenų apie santykinį donorų organų persodinimo efektyvumą siekiant pakeisti tuos, kurie prarado savo funkciją dėl per didelio lipidų kaupimosi, siekiant pratęsti ir pagerinti atskirų pacientų gyvenimo kokybę. Nepaisant to, dėl akivaizdžių priežasčių šis „gydymo“ metodas negali būti taikomas visur, o tolimesnės terapijos perspektyvos yra susijusios tik su genų terapijos plėtra. C tipo Niemann-Pick liga yra progresuojanti liga, turinti labai didelę ankstyvos kūdikio mirties ar neišvengiamos mirties tikimybę esant nepilnamečių ir suaugusiųjų formoms (išskyrus tik 3 užfiksuotus atvejus, kai BNP-C pasireiškė vyresniems nei 53 metų ir kartu nebuvo padidėjusi blužnis).... Tačiau terapiškai iš dalies koreguojami tam tikrų simptomų grupių progresavimo greitis ir gyvenimo kokybė..

Pagrindinis BNP-S gydymas yra simptominis. Vienintelis šiuo metu galimas specifinis gydymas glikozilceramido sintazės inhibitoriumi Miglustat (Zavesca, Actelion Pharmaceuticals Ltd.). Vaistas sugeba prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą. Vartojant Miglustat, neurologinių simptomų progresavimas sulėtėjo ir gyvenimo trukmė padidėjo 20%, jei gydymas buvo pradėtas ankstyvose ligos stadijose. Tačiau vaistas nedaro reikšmingos įtakos sisteminių visceralinių apraiškų sunkumui. Taigi organų nepakankamumo (plaučių fibrozės, kvėpavimo nepakankamumo ir kepenų pažeidimo) progresavimas tampa pagrindine pacientų mirties priežastimi. Nuo 2009 m. FDA svarstė projektą, skirtą ištirti 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrino, kuris sugeba surišti cholesterolį, sumažinti kaupimosi proceso kepenyse ir blužnyje sunkumą bei sulėtinti neurodegeneracijos procesą Niemann-Pick ligoje, efektyvumą, tačiau klinikinio tyrimo planas vis dar yra stadijoje. plėtra.

Kai kurie tyrimai rodo teigiamą kurkumino poveikį viduląstelinei kalcio homeostazei ir lipidų metabolizmui. Taigi padidėjus kalcio koncentracijai citoplazmoje veikiant kurkuminui, normalizuotas ląstelės fenotipas ir padidėjęs pelių, išgyvenančių NPC1 geno mutaciją, išgyvenimas..

Taigi, C tipo Niemann-Pick liga yra mažai suprantama paveldima liga, turinti nepakankamai žinomą lipidų apykaitos sutrikimų mechanizmą. Palyginti mažas patologijos dažnis, taip pat klinikinių požymių, būdingų išskirtinai šiai ligai, nebuvimas lemia reikšmingą BNP-C diagnozės vėlavimą. o tai apsunkina vėlesnį būklės taisymo procesą ir neigiamai veikia paciento kokybę ir gyvenimo trukmę. Daugelis rekomenduojamų bendrosios klinikinės diagnostikos tyrimų nepateikia patikimų duomenų, patvirtinančių C tipo Niemann-Pick ligos diagnozę, neleidžia spręsti apie klinikinį tipą ir planuoti terapiją. Šios patologijos vystymosi modelių tyrimo perspektyvos yra susijusios su biocheminės diagnostikos ir molekulinės genetinės metodikos kūrimu. analizės ir gydymo metodai (įskaitant genų terapiją), siekiant maksimaliai padidinti pacientų kokybę ir gyvenimo trukmę.

Niemann-Pick liga, B tipas. Stiebo ląstelės blužnies preparate.

Literatūra:

  1. Zakharova E. J. et al., C tipo Niemann-Pick ligos klinikinės ir genetinės savybės // Rusijos medicinos mokslų akademijos biuletenis. - 2012. - Ne. 12. - S. 60 - 65.
  2. Klyushnikov S.A. C tipo Niemann-Pick ligos diagnozavimo algoritmai // Nervų ligos. - 2012. - Nr.3. - S. 8–12.
  3. Klyushnikov S. A. Niemann-Pick liga, C tipas - lizosomų patologija su sutrikusia tarpląstelinio lipidų pernaša // Nervų ligos. - 2014. - Ne. 1. - S. 4–14.
  4. Mikhailova SV et al., C tipo Niemann-Pick liga. Klinikiniai pavyzdžiai // Vaikų farmakologija. - 2010. - T. 7, nr. 5. - S. 8–17.
  5. Mikhailova S. V., Zakharova E. J., Petrukhin A. S. Neurometabolinės ligos vaikams ir paaugliams // Diagnostika ir gydymo metodai. - M.: Litterra, 2011. - 289 s.
  6. Abel L. A. ir kt. Saccades suaugusiųjų C tipo Niemann-Pick liga atspindi priekinės dalies, smegenų kamieno ir biocheminius trūkumus // Neurologija. - 2009. - Vol. 72, Nr. 12. - P. 1083-1086.
  7. Archer T. ir kt. Neurodegeneraciniai sutrikimai: struktūriniai, regioniniai, biomarkeriniai ir funkciniai progresai // Neurotoksiškumo tyrimai. - 2011. - Vol. 19, Nr. 2. - P. 211–234.
  8. Aqul A. ir kt. Neesterifikuotas cholesterolio kaupimasis vėlyvosiose endosomose / lizosomose sukelia neurodegeneraciją ir yra užkertamas kelią skatinant cholesterolio eksportą iš šio skyriaus // Žurnalas Neuroscience. - 2011. - Vol. 31, Nr. 25. - P. 9404-9413.
  9. Bauer P. ir kt. C tipo Niemann-Pick ligos genetinė patikra suaugusiesiems, turintiems neurologinių ir psichinių simptomų: ZOOM tyrimo išvados // Žmogaus molekulinė genetika. - 2013.- Vol.2, nr. 1 - P.284.
  10. Bi X., Liao G. Cholesterolis sergant C tipo Niemann-Pick liga // Subcell Biochem. - 2010. - Vol.51. - P. 319-335.
  11. Bergamin N. ir kt. Žmogaus neuronų Niemann Pick C ligos modelis, sukurtas iš kamieninių ląstelių, išskirtų iš paciento odos // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8, Nr. 1. - P. 34-34.
  12. Bonnot O. Niemann-Pick liga C tipas: įgimtos metabolizmo klaidos, sukeliančios psichinius pasireiškimus, pavyzdys // Europos psichiatrijos peržiūra. - 2011. - Vol.4, Nr. 3.- P.84-88.
  13. Carstea E. ir kt. Niemann-Pick C1 ligos genas: homologija tarp cholesterolio homeostazės tarpininkų // Mokslas. - 1997. - T. 277, Nr. 5323. - 228–231 psl.
  14. Chien Y. ir kt. Ilgalaikis miglustato veiksmingumas vaikams, sergantiems C tipo Niemann-Pick liga // Paveldimos metabolinės ligos žurnalas. - 2013. - Vol. 36, Nr. 1. - P. 129–137.
  15. Bažnyčia H. ir kt. Nenormalus filipino dažymas ir fenotipinis dubliavimasis tarp rūgštinės sfingomielinazės trūkumo ir Niemann-Pick C ligos // Molekulinė genetika ir metabolizmas. - 2014. - Vol. 2, ne. 111. - 32 psl.
  16. Elrickas M. J. ir kt. Sutrikusi proteolizė yra autofaginė disfunkcija sergant C tipo Niemann-Pick liga // Žmogaus molekulinė genetika. - 2012. - Vol. 36, Nr. 9. - 324 psl.
  17. Fan M. et al. Niemann-Pick C1 ligos biomarkerių identifikavimas sfingolipidų profiliavimu // Lipidų tyrimų žurnalas. - 2013. - Vol. 54, Nr. 10. - P. 2800–2814.
  18. Fancello T. ir kt. NPC1 ir NPC2 genų molekulinė analizė 34 pacientams Niemann - „Cick C“ Italijoje: naujų mutacijų identifikavimas ir struktūrinis modeliavimas // Neurogenetika. - 2009. - Vol. 10, Nr. 3. - P. 229–239.
  19. Gabande-Rodriguez E. ir kt. Aukštas sfingomielino lygis sukelia Lizosomų pažeidimus ir autofagijos disfunkciją A tipo Niemann Pick ligoje // Ląstelių mirtis ir diferenciacija. - 2014. - Vol. 21, Nr. 6. - P. 864-875.
  20. Garver W. et al. Nacionalinė Niemann - Pick C1 ligos duomenų bazė: klinikinių ypatybių ir sveikatos problemų ataskaita // Amerikos medicinos genetikos žurnalas, A dalis. - 2007. - T. 143, Nr. 11. - P. 1204–1211.
  21. Griese M. ir kt. C2 tipo „Niemann-Pick“ kvėpavimo takų ligą sukelia plaučių alveolių proteinozė // Klinikinė genetika. - 2010. - Vol. 77, Nr. 2. - P. 119–130.
  22. Infante R. ir kt. Išgrynintas NPC1 baltymas I. Cholesterolio ir oksisterolių prisijungimas prie 1278 aminorūgščių membranos baltymo // Žurnalas apie biologinę chemiją. - 2008. - Vol. 283, Nr. 2. - P. 1052 - 1063.
  23. Ishibashi S., Yamazaki T., Okamoto K. Autofagijos su cholesterolio sukauptais skyriais C tipo Niemann-Pick ligos ląstelėse asociacija // Žurnalas „Clinical Neuroscience“. - 2009. - Vol. 16, Nr. 7. - P. 954-959.
  24. Iturriaga C. et al. Niemann - Pick C liga Ispanijoje: klinikinis spektras ir negalios skalės kūrimas // Neurologijos mokslų žurnalas. - 2006. - Vol. 249, Nr. 1. - 1-6 psl.
  25. Kelly D. et al. C tipo Niemann-Pick ligos diagnozė: diagnozė ir rezultatai vaikams, ypač atsižvelgiant į kepenų ligą // Žurnalas apie pediatriją. - 1993. - T. 123, ne. 2. - P. 242–247.
  26. Karalius K. ir kt. Klausos praradimas yra ankstyva Npc1 genų ištrynimo pasekmė pelės modelyje Niemann - Pick Disease, C tipas // Žurnalas „Otolaringologijos tyrimų asociacija“. - 2014. - Vol. 15, Nr. 4. - 529-541 psl.
  27. Lopez M. Genetinis ląstelių autonominio neurodegeneracinio sutrikimo dissekcija: Niemann-Pick ligos tipo pelių modelių pamokos // Dis. Modelis. Mech. - 2013. - Vol.6. - 1089–1100 psl.
  28. Lorenzoni P. ir kt. C tipo Niemann-Pick liga: Brazilijos pacientų serija // Arquivos de neuro-psiquiatria. - 2014. - Vol. 72, Nr. 3. - P. 214–218.
  29. Ludolph A. ir kt. Parkinsonizmo taupatijos: klinikinis spektras, neuropatologiniai pagrindai, biologiniai žymenys ir gydymo galimybės // Europos žurnalas apie neurologiją. - 2009. - Vol. 16, Nr. 3. - P. 297–309.
  30. Macías Vidal J. ir kt. 30 Niemann - P tipo C tipo pacientų iš Ispanijos molekulinė analizė // Klinikinė genetika. - 2011. - Vol. 80, ne. 1. - 39–49 psl.
  31. McKay Bounford K., Gissen P. Genetinė ir laboratorinė diagnostikos metodai C tipo Niemann Pick ligoje // J. Neurol. - 2014. - Vol. 216. - P. 569–575.
  32. Mengelis E. ir kt. C tipo Niemann-Pick ligos simptomatologija: ekspertų pagrįstas klinikinis aprašymas // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8. - 166 psl.
  33. Pedroso J. ir kt. Mokomieji vaizdo neurovaizdžiai: gelinė katapleksija kaip pirmasis neurologinis C tipo Niemann-Pick ligos pasireiškimas // Neurologija. - 2012. - Vol. 79, Nr. 22. - P. 189–189.
  34. Pattersonas M. ir kt. Ligų ir pacientų charakteristikos NP-C sergantiems pacientams: tarptautinio ligų registro išvados // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8, Nr. 12. –P. 2018 10 10.
  35. Porteris F. ir kt. Cholesterolio oksidacijos produktai yra jautrūs ir specifiniai Niemann-Pick C1 ligos biologiniai žymenys kraujyje // Mokslo vertimo medicina. - 2010. - Vol. 2, ne. 56. - P.681.
  36. Ramirez C. et al. Ontogeniniai pokyčiai plaučių cholesterolio metabolizme, lipidų kiekyje ir histologijoje pelėms, sergančioms Niemann - C tipo Pick // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - lipidų molekulinė ir ląstelių biologija. - 2014. - Vol. 1841, nr. 1. - P. 54-61.
  37. Rosenbaum A., Maxfield F.. C tipo Niemann-Pick liga: molekuliniai mechanizmai ir galimi terapiniai metodai // Neurochemijos žurnalas. - 2011. - Vol. 116, Nr. 5. - P. 789-795.
  38. Salsano E. ir kt. Vertikalus supranuklearinis žvilgsnio paralyžius sergant C tipo Niemann-Pick liga // Neurologijos mokslai. - 2012. - Vol. 33. ne. 6. - P. 1225–1232.
  39. Sarna J. ir kt. Rašytinė Purkinje ląstelių degeneracija C tipo Niemann-Pick pelių modeliuose // Lyginamosios neurologijos žurnalas. - 2003. - Vol. 456, Nr. 3. - P. 279–291.
  40. Sévin M. ir kt. Suaugusioji Niemann forma - C tipo pikio liga // Smegenys. - 2007. - Vol. 130, Nr. 1. - P. 120–133.
  41. Solomonas D. ir kt. Dviejų paveiktų seserų Niemann-Pick C liga: akių motorikos įrašai ir smegenų kamieno neuropatologija // Niujorko mokslų akademijos metraščiai. - 2006. - Vol. 1039, Nr. 1. - P. 436-445.
  42. Stampfer M. ir kt. C tipo Niemann-Pick ligos klinikinė duomenų bazė: pažinimo ir koordinacijos nepakankamumas yra ankstyvieji ligos rodikliai // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8, Nr. 1. - 35 psl.
  43. Staretz-Chacham O. ir kt. Lizosomų kaupimosi sutrikimai naujagimyje // Pediatrija. - 2009. - Vol. 123, ne. 4. - P. 1191–1207.
  44. Stein V. ir kt. Miglustatas pagerina purkinje ląstelių išgyvenamumą ir keičia mikrogliuvų fenotipą C tipo kačių Niemann-Pick ligoje // Neuropatologijos ir eksperimentinės neurologijos žurnalas. - 2012. - Vol. 71, Nr. 5. - 434 psl.
  45. Vance J. Lipidų disbalansas neurologiniame sutrikime, Niemann-Pick C liga // FEBS laiškai. - 2006. - Vol. 580, Nr. 23. - P. 5518-5524.
  46. Vanier M., Millat G. Niemann - C tipo ligos liga // Klinikinė genetika. - 2003. - Vol. 64, Nr. 4. - P. 269–281.
  47. Vanier M. Kompleksinė prekyba lipidais C tipo Niemann-Pick ligoje // Paveldimos metabolinės ligos žurnalas. - 2015. - Vol. 38, Nr. 1. - P. 187–199.
  48. Walterfang M. ir kt. Disfagija kaip mirtingumo nuo C tipo Niemann-Pick ligos rizikos veiksnys: sisteminė literatūros apžvalga ir tyrimų su miglustatu įrodymai // Orphanet J Rare Dis. - 2012. - Vol. 7, Nr. 1. - 76 psl.
  49. Wraith J. ir kt. „Niemann-Pick“ C tipo įtarimų indekso priemonė: analizė pagal amžių ir pasireiškimų ryšį // Paveldimos metabolinės ligos žurnalas. - 2014. - Vol. 37, Nr. 1. - 93-101 psl.
  50. Wraith J. ir kt. C tipo Niemann-Pick ligos diagnozavimo ir gydymo rekomendacijos // Molekulinė genetika ir metabolizmas. - 2009. - Vol. 98, Nr. 1. - P. 152–165.
  51. Wraith J. Imrie J. Nauji gydymo metodai, gydant C tipo Niemann-Pick ligą: miglustato klinikinis naudingumas // Terapija ir klinikinė rizikos valdymas. - 2009. - Vol. 5. - P. 877.
  52. Yanjanin N. ir kt. Linijinė klinikinė progresija, nepriklausomai nuo pradžios amžiaus, sergant C tipo Niemann - Pick liga // Amerikos medicinos genetikos žurnalas, B dalis: Neuropsichiatrinė genetika. - 2010. - Vol. 153, Nr. 1. - 132-140 psl.
  53. Zervas M., Dobrenis K., Walkley S. Neuronai, sergantys C tipo Niemann-Pick liga, kaupia gangliozidus, taip pat nenesterifikuotą cholesterolį ir patiria dendritinius bei aksoninius pokyčius // Žurnalas Neuropathology & Experimental Neurology. - 2007. - Vol. 60, Nr. 1. - P. 49–64.
  54. Zhang M. ir kt. Diferencinė prekyba Niemann-Pick C1 ir 2 baltymais pabrėžia skirtingus vaidmenis vėlyvojoje endocitinių lipidų apyvartoje // Acta pediatrica. - 2008. - Vol. 92, Nr. 443. - 63–73 psl.