Farmakologinė grupė - antidepresantai

Pogrupio vaistai neįtraukiami. Įgalinti

apibūdinimas

Vaistai, specialiai palengvinantys depresiją, pasirodė šeštojo dešimtmečio pabaigoje. 1957 m. Buvo atrastas iproniazidas, kuris tapo grupės antidepresantų - MAO inhibitorių ir imipramino, kurio pagrindu buvo gauti tricikliai antidepresantai, protėviu..

Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, depresinėmis sąlygomis sumažėja serotonerginis ir noradrenerginis sinapsių perdavimas. Todėl serotonino ir noradrenalino kaupimasis smegenyse laikomas svarbia antidepresantų veikimo mechanizmo grandimi. MAO inhibitoriai blokuoja monoaminooksidazę - fermentą, sukeliantį oksidacinį deaminaciją ir monoaminų inaktyvavimą. Šiuo metu žinomos dvi MAO formos - A ir B, skiriasi substratais, veikiamais jų veikimo. A tipo MAO yra atsakingas už norepinefrino, adrenalino, dopamino, serotonino, tiramino deaminavimą, o B tipo MAO yra atsakingas už feniletilamino ir kai kurių kitų aminų deaminavimą. Yra konkurencinis ir nekonkurencinis slopinimas, grįžtamasis ir negrįžtamas slopinimas. Galima pastebėti substrato specifiškumą: vyraujantį poveikį įvairių monoaminų deaminavimui. Visa tai daro didelę įtaką įvairių MAO inhibitorių farmakologinėms ir terapinėms savybėms. Taigi, iproniazidas, nialamidas, fenelzinas, tranilciprominas negrįžtamai blokuoja A tipo MAO, o pirindolis, tetrindolis, metralindolis, eprobemidas, moklobemidas ir kt. Turi selektyvų ir grįžtamąjį poveikį..

Tricikliai antidepresantai įvardijami dėl jiems būdingos triciklinės struktūros. Jų veikimo mechanizmas susijęs su presinapsinių nervų galūnių neurotransmiterių monoaminų reabsorbcijos slopinimu, dėl to mediatoriai kaupiasi sinapsiniame plyšyje ir suaktyvinamas sinapsinis perdavimas. Tricikliai antidepresantai, kaip taisyklė, tuo pat metu sumažina įvairių neurotransmiterių aminų (norepinefrino, serotonino, dopamino) konfiskavimą. Neseniai buvo sukurti antidepresantai, kurie daugiausia (selektyviai) blokuoja serotonino (fluoksetino, sertralino, paroksetino, citalopramo, escitalopramo ir kt.) Pasisavinimą..

Taip pat yra vadinamųjų netipinių antidepresantų, kurie skiriasi nuo „tipiškų“ tiek savo struktūra, tiek veikimo mechanizmu. Atsirado dviejų ir keturių ciklų struktūros preparatai, kuriuose nebuvo pastebimo poveikio nei neuromediatorių gaudymui, nei MAO (mianserino ir kt.) Aktyvumui..

Bendra visų antidepresantų savybė yra jų timolepsinis poveikis, ty teigiamas poveikis paciento emocinei sferai, kartu pagerėja nuotaika ir bendra psichinė būklė. Tačiau skirtingi antidepresantai skiriasi savo farmakologinėmis savybėmis. Taigi imipraminuose ir kai kuriuose kituose antidepresantuose timoleptinis poveikis derinamas su stimuliuojančiu, o amitriptilino, pipofezino, fluacizino, klomipramino, trimipramino, doksepino - raminamasis komponentas yra ryškesnis. Maprotilinas derina antidepresantus su anksiolitiniu ir raminamuoju poveikiu. MAO inhibitoriai (nialamidas, eprobemidas) turi stimuliuojančių savybių. Pirlindolis, pašalindamas depresijos simptomus, pasižymi nootropiniu aktyvumu, pagerina centrinės nervų sistemos „pažintines“ („pažintines“) funkcijas..

Antidepresantai buvo pritaikyti ne tik psichiatrinėje praktikoje, bet ir gydant daugelį neurovegetatyvių ir somatinių ligų, lėtiniams skausmo sindromams ir kt..

Terapinis antidepresantų, tiek geriamųjų, tiek parenteralinių, poveikis pasireiškia palaipsniui ir paprastai pasireiškia per 3–10 ar daugiau dienų nuo gydymo pradžios. Taip yra dėl to, kad antidepresanto poveikis yra susijęs su neurotransmiterių kaupimu nervų galūnių srityje ir su lėtai atsirandančiais adaptaciniais neurotransmiterių cirkuliacijos ir smegenų receptorių jautrumo jiems pokyčiais..

Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai. Vaistai, be recepto

Tarp šiuolaikinių vaistų, vartojamų kovojant su psichikos sutrikimais ir depresija, ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas selektyviems serotonino reabsorbcijos inhibitoriams. Tai yra specifinė vaistų kategorija, dėl kurios sinapsėje padidėja nervų stimuliacija ir padidėja stimuliuojančio hormono kiekis..

Kas yra SSRI?

Ši vaistų kategorija buvo sukurta praėjusio amžiaus viduryje. Serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) skiriasi nuo triciklių antidepresantų - psichotropinių vaistų, kurių ypatinga struktūra yra 3 ciklai..

Gydomosios SSRI preparatų savybės grindžiamos neuronų ir monoamino mediatorių reabsorbcijos blokavimo principu. Presinapsiniai nervų receptoriai slopina sinapsinį impulsų perdavimą, o inhibitoriai neleidžia visiškai absorbuoti norepinefrino, serotonino ir dopamino..

Psichiatrinėje terapijoje šiais laikais daugiausia naudojami vaistai, kurių veikimas yra skirtas blokuoti serotonino pasisavinimą..

Jei dėl kokių nors priežasčių neįmanoma naudoti triciklių inhibitorių, pacientui išrašomi „netipiniai“ antidepresantai, turintys specialią formulę ir veikimo mechanizmą. Priešingai nei ankstesni vaistai, jie turi 2 ir 4 ciklus.

Tokie antidepresantai nedaro įtakos mianserinų ir neurotransmiterių aktyvumui, tačiau tuo pat metu turi tumoleptinį poveikį, būdingą psichotropiniams vaistams, pagerina pacientų emocinę būklę, padeda pakelti nuotaiką ir stabilizuoti psichoemocinį foną..

Serotonino reabsorbcijos inhibitoriai yra vaistai, sukeliantys kelis farmakologinius efektus vienu metu. Taigi, paroksetinas ir panašios psichotropinės medžiagos ne tik palaiko centrinį serotonerginį aktyvumą, bet ir stimuliuoja tam tikras smegenų dalis, pašalindamos depresijos, nenaudingumo, melancholijos, beviltiškumo ir mintis apie savižudybę jausmus..

Fluoksetinas, doksepinas ir pipofezinas veikia labiau kaip raminamieji, maprotilinas - kaip anksiolitikai, o pirlindolis padeda pagerinti nootropines funkcijas, pažintinį realybės suvokimą..

Reikėtų pažymėti, kad bet kokie SSRI ne iš karto sukelia gydomąjį poveikį. Veikliosios medžiagos kaupiasi organizme per kelias vartojimo dienas. Pirmieji būklės pokyčiai paprastai pastebimi pacientams 5–10 priėmimo dieną, nepriklausomai nuo antidepresantų (geriamųjų ar parenteralinių) skyrimo būdo..

Psichotropinis poveikis pasiekiamas padidinus neurotransmiterių koncentraciją nervų galūnėse ir adaptacinius smegenų receptorių jautrumo pokyčius..

Taikymo sritis

Serotonino inhibitoriai šiandien plačiai naudojami medicinoje. Be psichoterapinio gydymo, antidepresantai skiriami pacientams, kenčiantiems nuo neurovegetatyvinių ir somatinių sutrikimų, stiprių skausmo sindromų, sergantiems lėtinėmis ligomis..

SSRI vis labiau įtraukiami į terapines programas, siekiant padidinti lytinį potraukį, pašalinti erekcijos disfunkciją ir priešlaikinės ejakuliacijos problemą vyrams.

Veikimo mechanizmas ir farmakologinės savybės

Remiantis pagrindiniais centrinės nervų sistemos fiziologiniais procesais, galima suprasti psichotropinių medžiagų poveikio principą iš selektyvių inhibitorių kategorijos..

Impulsų perdavimo tarp neurotransmiterių srityse susidaro nedidelė depresija, kurioje kaupiasi serotoninas. Atliekant įvairius medicininius tyrimus nustatyta, kad pacientų depresijos ir depresinio nerimo būsenų metu mažėja serotonerginių ir noradrenerginių reakcijų..

Selektyviųjų serotonino reabsorbcijos inhibitorių veikimo mechanizmas

Psichotropinių vaistų veikimo mechanizme didelę reikšmę turi jų gebėjimas kaupti hormonus ir užkirsti kelią monoaminooksidazės, oksiduojančio fermento, koncentracijai. Iki šiol žinoma apie dviejų šios medžiagos formų egzistavimą, kurios viena nuo kitos skiriasi substratų buvimu.

Pirmojo tipo monoaminooksidazė neutralizuoja pagrindinės grupės hormonų ir neuromediatorių - serotonino, dopamino, adrenalino ir kitų medžiagų, kurias gamina antinksčiai ir endokrininės liaukos, - veikimą. Antrasis tipas yra atsakingas už feniletilamino deaminavimą.

Be to, SSRI kategorijos vaistai skatina konkurencinį ir nekonkurencinį slopinimą, turi grįžtamąjį ir negrįžtamąjį poveikį..

Po to, kai neuromediatorius sugebėjo perduoti impulsą, jo užduotis laikoma atlikta. Paprastai jis likviduojamas kaip nereikalingas. Bet jei tarpininkas savęs nepašalina, blokuojama nauja informacija iš gaunamų signalų. Panaudotas hormonas trikdo tolesnį visavertį receptorių funkcionavimą.

Norint ištaisyti šią situaciją, reikia pašalinti nereikalingas tarpininkų molekules, naudojant vieną iš šių metodų:

  • difuzinė dalelių dispersija;
  • fermentinis skilimas;
  • serotonino reabsorbcija.

Visos šios biocheminės reakcijos yra sudėtingos ir daugiapakopės, tačiau būtent serotonino reabsorbcijos metodas yra tas procesas, kurį dirbtinai galima suaktyvinti vartojant vaistus. SSRI vaistų dėka yra slopinamas molekulių perteklius ir pailgėja neuromediatorių veikimas.

Serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (psichotropiniai vaistai) vadinami selektyviais, nes jie veikia selektyviai.

Vaistas stimuliuoja išskirtinai serotonino receptorių aktyvumą, kuris dėl vaisto veikimo palieka savo ląstelę ir siunčia signalus kitoms molekulėms, kurios veikia „ramybės būsenoje“. Kai tik jie pradeda reaguoti į gaunamus impulsus, paciento nuotaika pagerėja, depresija išnyksta.

Cheminių junginių, susijusių su serotonino pasisavinimu, pusinės eliminacijos periodui ir jų pašalinimui iš organizmo reikia mažiausiai 24 valandų. Aktyvieji komponentai išsiskiria su šlapimu.

Kai skiriami SSRI?

Be depresinių ligų, pacientams, turintiems kitų psichoemocinės kilmės problemų, skiriami vaistai, slopinantys neurotransmiterius..

SSRI skiriami vartoti kursui esant tokiems sutrikimams kaip:

  • socialinė fobija;
  • neurotinis nerimas;
  • dažnesni panikos priepuoliai;
  • obsesinis kompulsinis sutrikimas;
  • anoreksija;
  • potrauminis stresas.

Psichiatrinėje praktikoje nutukusiems pacientams rekomenduojami antidepresantai, kad sumažėtų apetitas. Serotonino inhibitorių vartojimo indikacijos yra priešmenstruacinio sindromo laikotarpis, ribiniai psichoemociniai sutrikimai, priklausomybė nuo alkoholio ir tabako.

Šiandien psichoterapeutai linkę į skirtingas nuomones apie šių vaistų vartojimo tinkamumą. Kai kurie ekspertai įsitikinę, kad selektyvieji inhibitoriai rodo veiksmingumą tik esant lengvoms psichinių sutrikimų formoms, užsitęsusiai paviršutiniškai depresijai, o kiti neabejoja jų veiksmingumu esant bet kokiai depresinės būklės sunkumui..

Sąveika su kitais vaistais

Kartu vartojant selektyvius inhibitorius su kitų farmakologinių grupių vaistais, yra didelė komplikacijų tikimybė. Vienas iš jų yra serotonino sindromas, kuris yra pavojinga gyvybei.

Pavyzdžiui, triciklių antidepresantų ir naujos kartos selektyviųjų inhibitorių derinys yra įmanomas tik tuo atveju, jei sumažinama pastarųjų dozė. Priešingu atveju toks vaistinis "kokteilis" turės bendrą toksinį poveikį.

Serotonino inhibitorių derinys su ličio druskomis taip pat yra pavojingas, todėl padidėja neurotransmiterio reabsorbcijos intensyvumas, tačiau neigiamos sunkiųjų metalų įtakos pasekmės tampa ryškesnės.

Jei kartu su antipsichoziniais vaistais vartojate selektyvius inhibitorius, antipsichotikų kiekis kraujyje padidės ir padidės raumenų tonusas bei motorinės veiklos sutrikimai..

Serotonino reabsorbcijos inhibitorius draudžiama vartoti kartu su antitrombocitiniais ir antikoaguliantais - vaistų derinys padidina kraujavimo iš virškinimo trakto riziką..

Antidepresantų derinys su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo ir raminančiaisiais, įskaitant augalinės kilmės, laikomas nepalankiu. Draudžiama vartoti selektyvius inhibitorius kartu su etanoliu ar barbitūratais..

Apribojimai ir kontraindikacijos

Neįmanoma vartoti selektyvių inhibitorių kartu su aukščiau nurodytų farmakologinių grupių vaistais..

Be to, šios sąlygos yra kontraindikacijos vartoti antidepresantus, kurie sukelia serotonino reabsorbciją:

  • polinkis į epilepsiją;
  • kepenų nepakankamumas;
  • lėtinė inkstų liga;
  • širdies ir kraujagyslių sistemos patologija dekompensacijos stadijoje;
  • ištiko insultas, miokardo infarktas;
  • navikai smegenyse.

Bet kokius psichotropinius vaistus draudžiama vartoti sergant aktyvia glaukoma. Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, taip pat nėra skiriami selektyvūs antidepresantai.

Šios grupės vaistų vartojimo apribojimas yra skrandžio opa ir 12 dvylikapirštės žarnos opų. Alerginės reakcijos į vaistą atveju jis turi būti skubiai atšauktas. Taip pat antidepresantai draudžiami nėščioms ir žindančioms moterims..

Narkotikų nauda

Serotonino reabsorbcijos inhibitoriai - vaistai, atsakingi už visišką centrinės nervų sistemos neuronų veikimą ir sąveiką.

Šio tipo vaistų dėka pacientams stabilizuojasi daugybė psichoemocinių ir pažintinių rodiklių:

  • nuotaika stabilizuojasi,
  • gerina atmintį;
  • padidėja bendra savijauta;
  • apetitas normalizuotas;
  • libido grįžta.

Iš serotonino gaminamas melatoninas - hormonas, atsakingas už sveiką sveiką miegą. Trūkstant melatonino, pacientą gali varginti nemiga. Taigi, SSRI antidepresantai yra tiesiogiai susiję su tinkamo miego ir budrumo palaikymu..

Svarbi selektyvių inhibitorių vertė yra termoreguliacija, padidinanti skydliaukės funkcionalumą ir skydliaukę stimuliuojančio hipofizio hormono gamyba. Netiesiogiai antidepresantai skatina insulino ir triptofano sekreciją.

Tas pats poveikis pastebimas ir vartojant saldumynus: nuotaika pagerėja dėl padidėjusio cukraus kiekio kraujyje ir dėl to padidėjusio insulino lygio, dėl kurio padidėja triptofano ir serotonino kiekis..

Esant serotonino trūkumui, atsiranda tipiniai depresijos požymiai, nerimas, dirglumas. Bioritmai nyksta, slopinamas centrinės nervų sistemos aktyvumas, atsiranda galvos skausmai. Antidepresantai padeda palengvinti įvairius psichoemocinių sutrikimų sindromus.

Šalutinis poveikis, trūkumai

Ilgai vartojant selektyvius inhibitorius, pacientui gali išsivystyti priklausomybė nuo vaistų. Tuo pat metu abstinencijos sindromas būdingas ne tik SSRI, bet ir monoaminooksidazės inhibitorių grupės antidepresantams. Dėl staigaus vienkartinio atsisakymo vartoti kitus vaistus gali atsirasti specifiniai simptomai..

Selektyvių inhibitorių nutraukimo sindromas gali trukti kelias savaites. Nutraukimo trukmė priklauso nuo vaisto pusinės eliminacijos laiko: kuo jis trumpesnis, tuo sunkiau pacientui.

Paprastai, vartojant antidepresantų nutraukimo sindromą, pasireiškia šios apraiškos:

  • raumenų silpnumas;
  • galvos skausmas ir svaigimas;
  • pykinimas ir vėmimas;
  • viduriavimas;
  • parestezija;
  • viso kūno drebulys;
  • nepagrįstas nerimo jausmas;
  • dirglumas;
  • nuotaikų kaita;
  • aritmija.

Iš tikrųjų, atmetus vaistus nuo daugelio selektyvių inhibitorių, neatmetama galimybė laikinai grįžti prie tų pačių simptomų, kurie sukėlė šių vaistų vartojimą. Norint išvengti abstinencijos sindromo, būtina nutraukti vaistų vartojimą palaipsniui, mažinant dozę per 2–3 savaites.

Serotonino sindromas

Ši būklė laikoma potencialiai pavojinga šalutine reakcija. Serotonino sindromas atsiranda, kai jis derinamas su serotonerginiais antidepresantais, kurie apima monoaminooksidazės inhibitorius.

Serotonino sindromu gali sutrikti šių sistemų veikla:

Iš centrinės nervų sistemosIš autonominės nervų sistemosIš nervų ir raumenų sistemos
Dirglumas ir agresija, motorinis neramumas esant stipriam emociniam susijaudinimui, hipomanija, miego sutrikimai, haliucinacijos, sumišimas.Dispepsiniai sutrikimai, pilvo skausmas, karščiavimas, padidėjęs prakaitavimas, galvos skausmas, tachikardija, apnėja, sumažėjęs kraujospūdis..Konvulsiniai traukuliai, refleksų sunkumas, sutrikusi judesių koordinacija, eisenos pokyčiai, parestezija, raumenų sustingimas, drebulys.

Serotonino sindromo fone dažnai vystosi miopatija, lydima raumenų skaidulų sunaikinimo, mioglobino - medžiagos, kuri susidaro baltymų skilimo metu - pasirodymo šlapime..

Taip pat šio šalutinio poveikio pasekmė gali būti kepenų funkcijos sutrikimas, kalio koncentracijos padidėjimas kraujyje, acidozė, pneumonija ir smegenų kraujagyslių sistemos sutrikimai. Siekiant užkirsti kelią serotonino sindromo atsiradimui, svarbu nejungti vaistų nuo selektyvių serotonino įsisavinimo inhibitorių, priklausančių skirtingiems pogrupiams, ir vartoti gydymo kursus, kurių intervalas yra mažiausiai 2 savaitės..

Jei atsiranda simptomų, rodančių šios komplikacijos vystymąsi, vaistas yra baigtas. Jei serotonino sindromo klinikiniai požymiai savaime nepraeina, pacientui skiriamas simptominis ir detoksikacijos gydymas..

Nereceptinių vaistų sąrašas

Esant sunkiems depresijos sutrikimams ir kitoms patologinėms būklėms, gydytojai skiria stiprius vaistus iš SSRI grupės. Šiuos psichotropinius vaistus galima įsigyti tik vaistinėse su receptu..

Nepaisant to, kad pacientai juos lengviau toleruoja nei tricikliai antidepresantai, jie vartojami prižiūrint specialistams. Remiantis tuo, verta paminėti keletą vaistų, kurie laikomi saugiausiais ir populiariausiais.

Stiklinį poveikį turintys selektyvūs inhibitoriai švelniai veikia pacientų psichiką, suaktyvina medžiagų apykaitos procesus. Tokie antidepresantai provokuoja adrenalino ir norepinefrino gamybą, malšina apatiją ir suteikia energijos..

Prozakas

Tai yra vienas iš stimuliuojančių serotonino reabsorbcijos inhibitorių, kuris skiriamas pacientams, sergantiems įvairaus pobūdžio depresija, psichiniu išsekimu. Vaistas daro stiprų poveikį centrinei nervų sistemai, padeda stabilizuoti emocinę būseną, stabilią nuotaiką ir pašalinti psichomotorinį atsilikimą..

„Prozac“ sudėtyje pagrindinė veiklioji medžiaga yra medžiaga fluoksetinas. Šio paketo šio antidepresanto su 14 kapsulių kaina yra apie 550 rublių. Šiandien vaistinėse parduodami įvairūs šio narkotiko ar jo analogų (Fluoxetine, Fluval, Profluzak) generiniai vaistai..

Gydymo pradžioje optimali dozė yra 20 mg fluoksetino per parą. Po 15-20 gydymo dienų, gydytojo rekomendacija, vaisto paros dozę galima padidinti iki 80 mg. Remiantis apžvalgomis, Prozac yra skiriamas pacientams, sergantiems nervine bulimija. Vaistas dažnai sukelia šalutinį poveikį.

Paxil

Kovos su nerimu efektas pasiekiamas pakartotinai įsisavinus serotoniną kartu su paroksetinu. Vaistai su šiuo veikliuoju ingredientu yra naudojami depresijos gydymui įvairių amžiaus grupių pacientams. „Paxil“ analogai, pasižymintys panašiomis psichotropinėmis savybėmis, yra „Adepress“, „Plizil“, „Reksetin“.

Vaistas tiekiamas tablečių pavidalu. Paxil kaina yra mažiausiai 700 rublių. 10 tablečių. Vaistą rekomenduojama gerti 1 kartą per dieną pusryčių metu. Tabletės, kurioje yra 20 mg paroksetino, prieš nuryjant negalima kramtyti ar sutraiškyti. Paxil naudojamas 6-8 savaites. Gydytojo sprendimu gydymo kursas gali būti pratęstas.

Fluvoksaminas

Serotonino reabsorbcijos inhibitoriai yra vaistai, kurie padeda pacientui grįžti į visavertį gyvenimą, nes jų veikliosios medžiagos veikia smegenų sritis, kuriose vyksta nesubalansuotos cheminės reakcijos..

Vienas iš tokių komponentų yra fluvoksaminas. Medžiaga randama preparate su prekės pavadinimu Fevarin. Vaisto kaina yra nuo 750-900 rublių. 15 tablečių.

Bendras gydymo režimas

Selektyvius inhibitorius daugeliu atvejų pacientai lengvai toleruoja, nesukelia kardiotoksinių pokyčių, glaukomos recidyvų. Skirtingai nuo trankvilizatorių, kurie provokuoja stiprią sedaciją ir hipotenziją, SSRI gali būti naudojami ambulatoriškai..

Daugeliu atvejų SSRI grupės vaistus rekomenduojama vartoti mažiausiai 10–12 savaičių. Priėmimo dažnis yra 2–3 kartus per dieną. Teigiama gydymo dinamika pasireiškia praėjus 1–1,5 mėnesio nuo gydymo pradžios. Dozę pacientui nustato gydytojas, atsižvelgdamas į individualias savybes, ligos sunkumą, simptomų sunkumą, papildomų patologijų buvimą.

Daugelis selektyvių inhibitorių sukelia nepageidaujamas reakcijas dėl to, kad nervų receptoriai yra beveik visuose vidaus organuose..

Ilgai vartojant SSRI, pacientai patiria pykinimą, pilvo skausmą, išmatų sutrikimus ir seksualinius sutrikimus. Dėl šalutinio poveikio buvimo nereikia papildomai koreguoti vaisto. Po gydymo kurso neigiami simptomai paprastai išnyksta savaime..

Trečiosios kartos antidepresantai, kurie yra serotonino reabsorbcijos inhibitoriai, kaip ir bet kurie kiti vaistai, turi tam tikrų trūkumų ir pranašumų. Tokių vaistų farmakologinis poveikis dažnai pasireiškia sėkmingu depresinio fono ištaisymu, tačiau sprendimą dėl jų paskyrimo turėtų priimti gydytojas..

Antidepresantų vaizdo įrašai

Ką svarbu žinoti apie SSRI antidepresantus:

Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai

Šiuo metu depresijos gydymui, ypač ambulatorinėje praktikoje, naudojami palyginti nauji antidepresantai - selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI), kurie dėl savo selektyvaus poveikio serotonino metabolizmui (selektyvus absorbcijos slopinimas) turi žymiai mažiau šalutinių poveikių nei tricikliai antidepresantai.

SSRI reprezentuoja tokie vaistai kaip: fluoksetinas (Prozac), fluvoksaminas (Fevarin), Sertralinas (Zoloft, Stimuloton, Asentra), Paroksetinas (Paxil, Rexetin), Cipramil (Citalopram, Cipralex)..

Skirtingai nuo TCA, serotonerginių antidepresantų veikimo bruožas yra selektyvus jų poveikis serotonerginei sistemai, iš pradžių nustatytas laboratoriniuose tyrimuose (Wong D., et al., 1974; Fuller R., et al., 1977). SSRI depresijos terapijos efektyvumas yra mažiausiai 65% (Mulrow D. ir kt., 2000).

Dėl šių vaistų ir jų aktyvių metabolitų afinitetų serotonino receptoriams, presinapsinių galūnių lygmenyje vyksta serotonino reabsorbcijos blokada, todėl padidėja mediatoriaus koncentracija sinapsiniame plyšyje, o tai savo ruožtu lemia serotonino sintezės ir cirkuliacijos sumažėjimą (Stark R., et al. 1985).

Selektyvus, bet nespecifinis tam tikro receptorių potipio (Stahl S., 1993) veikimas SSRI ne visada padidina gydymo efektyvumą, ypač kai reikia gydyti pacientus, kenčiančius nuo sunkios depresijos (Anderson I., Tomenson B., 1994; Burce M., Prescorn). S., 1995).

SSRI yra visiškai skirtingos cheminės struktūros ir skiriasi viena nuo kitos farmakokinetiniais parametrais, dozėmis ir šalutinio poveikio profiliais. Pakartotinio absorbcijos slopinimo selektyvumas sumažina šalutinių reiškinių skaičių, pagerina toleranciją ir sumažina atsisakymo vartoti vaistus procentą, palyginti su TCA (Anderson I., Tomenson T., 1994)..

Lentelė SSRI lyginamosios charakteristikos pagal antidepresanto poveikio intensyvumą

Vaistas

Poveikio intensyvumas

Paroksetinas (rexetinas, paxil)

Sertralinas (stimulotonas, zoloftas)

Tsipramilis (cipralex, citalopramas, celexa)

Fluoksetinas („Prozac“, „Fluxal“)

Pastaba: +++ - reikšmingas intensyvumas, ++ - vidutinio stiprumo, + - lengvas poveikis.

Būtina pabrėžti santykinį SSRI saugumą (mažiau ir sunkiau šalutinių reiškinių) ir didesnį gydymo komfortą (galimybę gydyti ambulatoriškai)..

SSRI taip pat būdingas mažas toksiškumas (mirties rizika apsinuodijus ar perdozavus yra praktiškai lygus nuliui), taip pat galimybė vartoti šios grupės vaistus pacientams, kuriems yra kontraindikacijų dėl TCA vartojimo (širdies ritmo sutrikimai, šlapinimosi sunkumai dėl prostatos hipertrofijos, uždaro kampo glaukoma) ( Mashkovsky M.D., 1997).

Reikėtų pažymėti, kad literatūroje buvo centrinio ir periferinio šalutinio poveikio atvejų, gydant SSRI (Baldessarini R., 1989)..

Šie vaistai yra brangesni antidepresantai nei kiti vaistai, vartojami depresijai gydyti..

Daugelis selektyviųjų serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) yra pailginami ir vartojami fiksuotomis dozėmis. Įvairių SSRI grupės atstovų farmakokinetika turi savo ypatybes, atsižvelgiant į pacientų amžių ir somatinę naštą. Taigi pagyvenusiems pacientams ir pacientams, sergantiems kepenų patologija, fluvoksamino pusinės eliminacijos laikas šiek tiek padidėja (Raghoebar M., Roseboom H., 1988). Sertralino pusinės eliminacijos periodo trukmę taip pat įtakoja amžius (Warrington S. 1988), o kepenų funkcinės galimybės gana reikšmingai atspindi fluoksetino poveikį (Bergstrom M., Lemberg L, et al., 1988)..

Klinikiniai SSRI tyrimai parodė, kad jie, kaip ir TCA, yra veiksmingi labiausiai depresijos atvejais, įskaitant nerimą, miego sutrikimus, psichomotorinį sujaudinimą ir letargiją. (Levine S. et al., 1987; Dunlop S. et al., 1990, Claghorn J., 1992, Kiev A., 1992).

Lentelė SSRI papildomo terapinio poveikio palyginamasis įvertinimas

Vaistas

Terapinis poveikis

Fluoksetinas („Prozac“, „Fluxal“)

Sertralinas (stimulotonas, zoloftas)

Anksiolitinis, antifobinis, stabilizuojantis vegetaciją

Tsipramilis (cipraleksas, citalopramas)

Paroksetinas (paxil, rexetin)

SSRI vartojimo indikacijos yra sunki ir vidutiniškai sunki depresija (paprasto tipo) su lengvu nerimu ir nerimu (Pujynski S., et al., 1994; Pujynski S, 1996). Be to, SSRI gali būti naudojami gydyti asmenybės sutrikimus, apimančius pyktį ir impulsyvumą..

Medicinos literatūroje pabrėžiamas gyvybinių sutrikimų jautrumas šių antidepresantų veikimui (Laakmann G. ir kt., 1988)..

Daugybė tyrimų aprašė, kad pacientams, kuriems sindromo struktūroje vyravo melancholija, vartojant SSRI, pasireiškė geras terapinis atsakas (Reimherr F. et al., 1990; Tignol G. et al., 1992; Mosolov S. N., Kalinin V)..V., 1994).

Atsižvelgiant į gerą šių vaistų toleravimą, juos rekomenduojama vartoti senatvėje..

Tuo pačiu metu dauguma tyrėjų pastebi gana aukštą SSRI anksiolitinį aktyvumą (Amin M. ir kt., 1989; Kijevas A., 1992, Bovin R.Ya., et al. 1995; Ivanov M.V et al. 1995). Pradiniuose SSRI pasirodymo vidaus literatūroje buvo požymių, kad, vartojant SSRI, nerimo depresija sergantiems pacientams efektyvumas yra nedidelis, o kartais net padidėjęs (Kalinin V.V., Kostyukova E.G., 1994, Lopukhov I.G. et al.). 1994, Mosolov S. N., et al., 1994).

Pastaraisiais metais buvo atlikti tyrimai, kuriuose pateiktas lyginamasis SSRI ir TCA vertinimas. Daugelis autorių pažymi, kad naujų junginių aktyvumas yra panašus į tradicinių vaistų (Guelri J. ir kt., 1983; Shaw D. ir kt., 1986; Hale A. ir kt., 1991, Fontaine R. ir kt., 1991). ). Palyginus SSRI ir TCA, kurie tradiciškai naudojami gydant nerimą slopinančias būsenas, paprastai nurodoma, kad tirtų vaistų veiksmingumo skirtumai gebėjime sustabdyti nerimą nėra statistiškai reikšmingi (Feighner J., 1985, Laws D. et al., 1990)., Avrutsky G.Y., Mosolov S. N., 1991; Doogan D., Gailard V., 1992).

Daugelio autorių teigimu, SSRI yra veiksmingi daugeliu atvejų, kai TCA buvo neveiksmingas (Weilburg JB ir kt., 1989, Beasley CM ir kt., 1990; Ivanov, MV ir kt., 1991; Bovin, R. Ya. et al., 1992; Serebryakova T. V., 1994; Bovin R.Ya., et al., 1995). Pasak Beasley C., Sayler M. (1990), pacientai, atsparūs tricikliams antikūnams, yra jautrūs naujiems vaistams..

Būtina pabrėžti didesnį SSRI, palyginti su TCA, saugumą (mažiau ir mažiau sunkus šalutinis poveikis), didesnį gydymo komfortą (galimybę gydyti ambulatoriškai) (Boyer W. Feighner J., 1996)..

Vartojant TCA, 30% pacientų yra priversti atsisakyti gydymo dėl sunkių šalutinių reiškinių, tuo tarpu paskyrus naujus vaistus, tik 15% pacientų turi nutraukti vaistų vartojimą (Cooper G., 1988)..

S. Montgomery, S. Kasper (1995) parodė, kad dėl šalutinio poveikio vaistų vartojimą reikia nutraukti 14% pacientų, gydytų SSRI, ir 19% - TCA. Antrosios kartos antidepresantų pranašumas yra ypač svarbus ilgalaikio gydymo metu (Medavar T. ir kt., 1987)..

R. Ya. Bovinas (1989) atkreipia dėmesį į didėjančią savižudybės riziką ankstyvosiose TCA terapijos stadijose. Nors daugelyje SSRI tyrimų autoriai atkreipia dėmesį į didelį šių vaistų nukreipimą prieš savižudybę (Fava M. ir kt., 1991; Cohn D. ir kt., 1990; Sacchetti E. ir kt., 1991)..

Be depresijos gydymo, vis dažniau bandoma ilgą laiką vartoti antidepresantus (fluoksetiną, sertraliną), kad būtų išvengta jos atkryčio..

Cohn G.N. et al., (1990), atsižvelgdami į gerą SA toleravimą, rekomenduoja juos naudoti gerontopsichiatrijoje.

Nėra sutarimo dėl poveikio pasireiškimo greičio naudojant SSRI. Anot užsienio autorių, klinikinis SSRI poveikis nustatomas vėliau nei TCA (Roose S, et al. 1994). Tuo pat metu šalies mokslininkai nurodo, kad SSRI, palyginti su kitais antidepresantais, turi tendenciją greičiau pradėti gydyti (Avrutskiy G.Ya., Mosolov S.N., 1991)..

SSRI grupėje įvairūs vaistai skiriasi savo veikimo receptoriais stiprumu ir selektyvumo lygiu. Be to, veiksmo atranka ir stiprumas nesutampa. Buvo nustatyta, kad paroksetinas yra stipresnis serotonino grįžimo inhibitorius, o citalopramas selektyvesnis. Receptorių selektyvumo ir veikimo galios skirtumai lemia ne tik konkretaus vaisto terapinio poveikio ypatybes, bet ir šalutinį poveikį (Thopas D., et al., 1987; Hyttel G., 1993)..

Visi kiti dalykai yra vienodi. Depresijos recidyvai yra dažnesni po gydymo fluoksetinu, o ne su paroksetinu ir po gydymo citalopramu, nei su sertralinu; Gydant sertralinu ir paroksetinu, beveik toks pat atkryčių skaičius.

Kadangi fluvoksaminas ir paroksetinas turi ryškų raminamąjį ir nerimą mažinantį poveikį, jų veikimo spektras yra panašus į tokius vaistus kaip amitriptilinas ar doksepinas. Daugelis kitų vaistų, ypač fluoksetinas, labiau primena imipramino profilį, nes jie turi slopinamąjį poveikį ir gali padidinti nerimo ir nerimo pasireiškimus (Caley Ch., 1993; Pujynski S., et al., 1994; Montgomery S., Johnson F., 1995). ). Šalies literatūroje taip pat yra požymių, kad mažas efektyvumas, o kartais net padidėjęs nerimas, vartojant SSRI pacientams, sergantiems nerimo depresija (Kalininas V. V., Kostyukova E. G., 1994 m., Lopukhov I. G. ir kt., 1994 m., Mosolovas). S. N. ir kt., 1994).

Dėl dezinfekuojančio poveikio tokie vaistai neturėtų būti naudojami nerimui, nerimui, motoriniam dezinhibicijai, nemigai, mintims apie savižudybę ir polinkiui. Anot S. Pujynski (1996), psichozinės depresijos formos yra santykinė SSRI vartojimo kontraindikacija. Tačiau Feighner J., Bouer W (1988), atvirkščiai, pažymi teigiamą šių vaistų poveikį net psichozinėje depresijos versijoje..

Dažniausias serotonino inhibitorių vartojimo šalutinis poveikis laikomas virškinimo trakto sutrikimais: pykinimas ir vėmimas, vidurių užkietėjimas ir laisvos išmatos. Kai kurie pacientai patiria svorio metimą.

Lentelė SSRI palyginamosios charakteristikos pagal šalutinio poveikio sunkumą

Kaip veikia depresija?

Depresija (iš Lot. Deprimo - slopinti) yra psichinė liga, kuriai būdinga „depresinė triada“, kuri apima šiuos sutrikimus:

1. Emocinėje sferoje. Prislėgta nuotaika ir anhedonija - nesugebėjimas mėgautis natūraliais dalykais: maistu, alkoholiu, bendravimu, seksu ir kt..

2. Pažintinėje sferoje. Neigiamas savęs vaizdas, neigiama pasaulio patirtis, neigiama ateities vizija - tai vadinamoji „kognityvinė triada“. Triada triados viduje + asmuo nesugeba tinkamai įvertinti situacijos, negali pritaikyti ankstesnės teigiamos patirties spręsdamas problemą.

3. Variklio srityje. Paprastai motorinis atsilikimas, tačiau taip pat galima pastebėti atvirkštinę reakciją - sujaudintas susijaudinimas: pacientas ramioje aplinkoje gali nuolat šokinėti aukštyn, banguoti rankomis, nuolat keisti savo laikyseną arba, pavyzdžiui, atsikelti ir išeiti pokalbio viduryje..


Psichiatrija: šalies vadovas. M.: „GEOTAR-Media“, 2009.1000 s.

Yra papildomų simptomų: netekimas ar padidėjęs apetitas (svorio sumažėjimas ar padidėjimas), miego sutrikimai (mieguistumas ar nemiga), nuovargio jausmas, padidėjęs nuovargis ir kt..

Kasmet nuo savižudybės miršta apie 800 000 žmonių, tai yra antra pagrindinė mirties priežastis tarp 15–29 metų žmonių.

Fig. 1 Depresija: suaugusiųjų depresijos gydymas ir valdymas (atnaujintas leidimas). Lesteris (JK): Britų psichologų draugija, 2010 m.

Pažvelkime į supaprastintą depresinių sutrikimų klasifikaciją (1 paveikslas), kuri nėra absoliuti, tačiau apima pagrindinius pavyzdžius. Depresiją galima klasifikuoti pagal priežastį, kuri jas sukėlė (etiologija), ir tam tikrų simptomų vyravimą, taip pat įvairius jų derinius.

Pirmuoju atveju galima atskirti tris kategorijas:

1. Psichogeninę (reaktyviąją) depresiją sukelia trauminis faktorius. Šis veiksnys pasirodo paciento kalboje. Paprastai tokios depresijos ilgainiui gali savaime išsispręsti, nutraukus veiksnį - „laikas gydo“.

2. Endogeninė - depresija, kurią, kaip manoma, sukelia vidiniai veiksniai, kurių neįmanoma nustatyti.

3. Somatogeninis - sukelia įvairių ligų patogenezę (ligos vystymosi mechanizmą). Svarbu nepainioti jų su psichogeniniais. Pvz., Jei žmogus serga depresija, sužinojęs apie kokios nors ligos buvimą, tai yra psichogeninė (reaktyvioji) depresija. Pomidorinės depresijos yra tos, kurias sukelia kitos ligos mechanizmas. Pavyzdžiui, Parkinsono liga užmuša nervų ląsteles, gaminančias dopaminą, o tai savo ruožtu vaidina svarbų vaidmenį emocinėje reakcijoje. Dopamino trūkumas smegenų srityse, atsakingose ​​už emocinę reakciją, sukelia depresiją. Antras pavyzdys yra psoriazė, dėl kurios gali sumažėti serotonino (svarbaus nuotaikos reguliatoriaus) gamyba centrinėje nervų sistemoje, taigi padidėja depresinių sutrikimų išsivystymo rizika..

Pagal vyraujantį depresijos simptomą gali būti: nerimas, melancholija, adinamika, anestezija (jaučiamas emocijų trūkumas - „emocinė nejautra“) - tai yra „paprastos depresijos“ pavyzdžiai..

„Kompleksinės depresijos“ sujungia depresijos ir kitų psichopatologijų simptomus: depresijos su kliedesiais, haliucinacijos, katatoninės, užmaskuotos - simptomai yra užmaskuoti kaip vidaus organų ligos ar kitaip „somatizuoti“ - galvos skausmai, pilvo skausmai, širdis ir kt..

Depresinių sutrikimų gydymo sudėtingumas yra tas, kad nėra visiško pasveikimo sunkių ar komplikuotų depresinių sutrikimų formų atveju. Bet šios ligos savarankiškas sprendimas taip pat yra įmanomas, jei eiga nėra sunki, nėra jokių komplikacijų kitų psichopatologijų simptomų forma ir kt..


Depresinių sutrikimų eigos pobūdis

Po sėkmingo vaistų ir psichoterapijos kurso prasideda remisijos laikotarpis, kurį lydi ligos susilpnėjimas (dalinė remisija) arba visiškas simptomų išnykimas (visiška remisija). Aktyvaus gydymo ir dalinės ar visiškos remisijos metu yra ligos simptomų pasikartojimo rizika - atkrytis..

Be to, visiškai pasveikus nuo pirmojo epizodo, yra pasikartojančių depresijos epizodų rizika. Pakartotiniams epizodams gali būti būdingas kitų simptomų rinkinys ir sunkesnė eiga. Liga gali tapti lėtinė. Dažnai pirmasis depresijos sutrikimo epizodas yra psichogeninis (reaktyvus) ir kartojamas (jei problema neišsprendžiama, trauminis veiksnys buvo per stiprus ar užsitęsęs) - endogeninis..

Serotoninas, norepinefrinas ir dopaminas

2 paveiksle apibendrinti pagrindiniai depresijos monoamino teorijos parametrai. Monoaminų formulės yra pateikiamos paaiškinti šios grupės medžiagų pavadinimą - juose yra tik viena aminorūmė (-NH2).

Monoaminų vaidmuo kuriant depresijos simptomus

Fig. 2 Monoamino depresijos teorija

* Kita NH grupė serotonine nėra amino grupė, ji yra indolo heterociklo dalis.

Manoma, kad monoaminų vaidmuo formuojant individualius depresijos simptomus yra nevienalytis. Taigi už kaltės jausmą ir bevertį elgesį gali lemti savižudiškos idėjos, taip pat susilpnėjęs apetitas - serotonino trūkumas. Dopaminas ir norepinefrinas yra atsakingi už apatiją, vykdomosios valdžios disfunkciją ir nuovargį.

Visų monoaminų trūkumas komplekse rodo prislėgtą nuotaiką, psichomotorinę disfunkciją ir miego sutrikimą.


3 pav. Saltiel P.F., Silvershein D.I. Didysis depresinis sutrikimas: personalizuoto vaisto išrašymas mechanizmais // Neuropsychiatr Dis Treat. 2015. 11. P. 875–88.

3 paveiksle pavaizduotos smegenų dalys, kuriose pateiktų monoaminų funkcijos sutrikimai sukelia depresijos simptomus..

Kaip minėjome, visi šiuolaikiniai kliniškai veiksmingi antidepresantai yra sukurti remiantis depresijos monoamino teorija..

Antidepresantai

Antidepresantų veikimo principą sąlygiškai galima suskirstyti į dvi grupes:

1. vaistai, didinantys monoaminų (daugiausia serotonino ir norepinefrino) koncentraciją smegenyse;

2. Priemonės, kurios įgauna monoaminų (daugiausia serotonino) funkciją stimuliuodamos specifinius receptorius.

Leiskite mums išsamiau apsvarstyti pagrindines antidepresantų molekulinių mechanizmų grupes. 5 paveiksle parodytas sinapsinis kontaktas tarp dviejų nervų ląstelių: viršuje - vieno neurono (sinapsės) nervo pabaiga, apačioje - kita nervų ląstelė, kuri gauna signalą.

Pagrindiniai antidepresantų molekuliniai mechanizmai depresijos monoamino hipotezės kontekste

Fig. 5. Depresijos ir nerimo sutrikimų vaistų terapija. Goodmano ir Gilmano farmakologinis terapijos pagrindas. Dvyliktasis leidimas. 2011. Stahl S.M. Pagrindinė antidepresantų psichofarmakologija. 1 dalis: Antidepresantai turi septynis skirtingus veikimo mechanizmus // Žurnalas apie klinikinę psichiatriją. 1998. 59. Suppl 4. P. 5–14.

Nervų ląstelėse sintetinami neuromediatoriai (serotoninas ir norepinefrinas), kurių pagalba ląstelės perduoda signalą viena kitai. Pradinė sintezės medžiaga yra nepakeičiamos aminorūgštys L-triptofanas ir L-fenilalaninas. Po sintezės mediatoriai supakuojami į specialias granules - pūsleles, kuriose jie juda į nervų galus (sinapses) ir ten deponuojami..

Po to, kai ląstelė gauna tam tikrą stimulą, tarpininkai iš nervų galūnių (sinapsės) išleidžiami į sinapsinį plyšį - tarpą tarp dviejų nervinių ląstelių. Ląstelės, „gaunančios“ signalą, paviršiuje yra specialios baltymų formacijos - receptoriai (šiuo atveju serotonino ir adrenerginiai receptoriai), kurie jungiasi su tarpininku. Po jungimosi tarpininkas suaktyvina (stimuliuoja) atitinkamą receptorių, dėl kurio keičiasi metaboliniai procesai ląstelės viduje, ir atitinkamai keičiasi jo funkcija (sustiprina ar slopina)..

Sėkmingai atlikęs savo funkciją, 80% mediatoriaus sugaunama atgal į nervų ląstelę, kur dalį mediatoriaus sunaikina fermento A tipo monoaminooksidazė (MAO-A), o dalis vėl pakuojama į pūsleles pakartotiniam naudojimui. Tarpininko pakartotinis įsisavinimas gali žymiai sumažinti energijos sąnaudas tarpininko sintezei iš aminorūgščių.


Fig. 6 trūkumai yra svarbesni ir pagrįsti naujų hipotezių ir tikslų paieškomis.

Trumpai apie tai, kaip veikia antidepresantai


1. Pažeiskite mediatoriaus pasisavinimą nerviniame gale, taip padidindami jo koncentraciją sinapsiniame plyšyje ir sustiprindami jo poveikį receptoriams. Tai yra tiek atskiras serotonino (fluoksetino, fluvoksamino, paroksetino) ir norepinefrino (reboksetino, atomoksetino) pasisavinimo pažeidimas, tiek tuo pačiu metu pažeidžiant abiejų mediatorių (amitriptilino) įsisavinimą..

2. Padidinkite neurotransmiterių išsiskyrimą iš nervų galūnių (mirtazapinas ir šiuo metu uždraustas tianeptinas)..

3. Slopinkite MAO-A fermento aktyvumą ir taip apsaugokite tarpininką nuo sunaikinimo (moklobemidas)..

4. Skatina 1 potipio serotonino receptorius (vilazodoną), kurių aktyvacija yra susijusi su depresijos simptomų palengvinimu („geraisiais“ receptoriais)..

5. Blokuoti 2 tipo serotonino receptorius („blogus“ receptorius), kurie yra atsakingi už nerimo ir depresijos simptomų vystymąsi (trazodonas)..

Depresija ir stresas

Šiuo metu stresas priskiriamas vienam iš afektinių sutrikimų (emocinės sferos sutrikimų, įtakos) suveikimo mechanizmų, įskaitant depresinius. Manoma, kad pavojingas nėra vienas ir sunkus stresą sukeliantis įvykis, o ne toks intensyvus ir nuolatinis streso poveikis, ypač kasdieniai nenuspėjami streso įvykiai. Neįmanoma prisitaikyti prie tokio streso sukeliančio poveikio, be to, tai lėtai suveikia gynybos mechanizmus ir prisitaiko prie jų paskesnio išeikvojimo..

Vienas iš svarbiausių kūno fiziologinio atsako į stresą komponentų yra pagumburio-hipofizės ir antinksčių ašis (7 pav.).


Fig. 7. Varghese F. P. ir Brown E. S. Pagumburio-hipofizės ir antinksčių ašis pagrindiniame depresijos sutrikime: trumpas pirminės sveikatos priežiūros gydytojų pagrindas // Pirminės priežiūros kompanionas žurnale „Klinikinė psichiatrija“. 2001.3 (4). 151-155 psl.

Nuoseklus centrinių struktūrų (tonzilių - pagumburio - hipofizės) aktyvinimas sukelia antinksčių žievės hormonų - gliukokortikoidų (kortizolio) - streso hormonų gamybą. Pastarosios sugeba veikti smegenų struktūras (atsakingos už emocinį streso atsaką (priešfrontalinę žievę ir hipokampą)) ir sutrikdyti neuroplastiškumo procesus.

Neuroplastiškumo sutrikimai *

* Neuroplastiškumas yra smegenų gebėjimas prisitaikyti prie pokyčių pertvarkymo metu, normalios raidos metu ir esant patologinėms sąlygoms.

Fig. 8 Fuchs E., Flügge G. Suaugusiųjų neuroplastiškumas: daugiau nei 40 tyrimų metų // Neuroninis plastiškumas. 2014. Prekės ID 541870. Doi: 10.1155 / 2014/541870; Joyce Sh. Neuroplastiškumas ir klinikinė praktika: smegenų jėgos stiprinimas sveikatai // Psichologijos ribos. 7 (2016): 1118. PMC. Žiniatinklis. 2017 m. Gegužės 7 d. Zilles K. Neurono plastiškumas kaip adaptyvi centrinės nervų sistemos savybė // Annals of Anatomy. 1992. Vol. 174. Ne. 5. 383–391 psl.

Svarbiausi depresinių sutrikimų kontekste yra prefrontalinė žievė, amygdala ir hipokampas..

Smegenų struktūrų sąveika yra normali

Fig. 9. Gormanas J. M., Docherty J.P. Hipotezuotas dendrito rekonstravimo vaidmuo nuotaikos ir nerimo sutrikimų etiologijoje // Neuropsichiatrijos ir klinikinių neuromokslų žurnalas. 2010.22: 3. 256–264 psl

Paprastai, kai tarp šių struktūrų neuronų yra pilnavertis ryšys, prefrontalinė žievė apdoroja informaciją, gautą iš hipokampo (atmintis, emocinis prisiminimų ir įvykių dažymas). Amygdala yra struktūra, atsakinga už baimės jausmą. Paprastai perdėtą šios struktūros aktyvumą slopina prefrontalinė žievė..

Yra žinoma, kad, atsižvelgiant į depresinius sutrikimus, sutrinka neuroplastiškumo procesai, ypač mažėja kontaktų tarp nervinių ląstelių skaičius, kinta impulsų perdavimo greitis, mažėja neuronų skaičius. Be to, depresijos fone pastebimas hipokampo ir prefrontalinės žievės tūrio sumažėjimas. Tokie pokyčiai gali sutrikdyti normalų funkcinį ryšį tarp pateiktų konstrukcijų..

Depresijos simptomus, matyt, gali sąlygoti šie pokyčiai: nekontroliuojamas nerimas, kuris dažnai pasireiškia depresija sergantiems pacientams, gali kilti dėl to, kad priekinės žievės žievė neslopina amigdalos..

Smegenų struktūrų sąveika sergant depresija (teorija)

11 pav. Gormanas J. M., Docherty J.P. Hipotezuotas dendrito rekonstravimo vaidmuo nuotaikos ir nerimo sutrikimų etiologijoje. Neuropsichiatrijos ir klinikinių neuromokslų žurnalas. 2010.22 (3). 256–64 psl. N. V. Kudryashov Eksperimentinis pirazolo [c] piridino GIZH-72 ir pirolodiazepino GMAL-24 darinių psichotropinio aktyvumo tyrimas neprognozuojamo lėtinio vidutinio streso sąlygomis / Biologijos mokslų kandidato disertacija. 06.14.06. M., 2016.198 s.

Nesugebėjimas tinkamai įvertinti situacijos ir panaudoti ankstesnės teigiamos patirties yra ryšio tarp prefrontalinės žievės ir hipokampo pažeidimas. Sumažėjęs hipokampo tūris gali paaiškinti neįprastai žemą nuotaiką.

Neuroplastiškumo reguliavimo mechanizmai nustatant depresinius sutrikimus

Svarbus neuroplastiškumo procesų reguliatorius yra iš smegenų išvestas neurotrofinis faktorius (BDNF), kurio lygis sumažėja atsižvelgiant į stresą ir depresiją..

Streso hormonai, tokie kaip kortizolis, antinksčių žievės gaminamas gliukokortikosteroidas, taip pat gali veikti kaip neigiami neuroplastiškumo reguliatoriai. Gerai žinoma, kad dažniausiai vartojami antidepresantai (vartojami lėtiniu būdu) gali padidinti BDNF lygį ir tai, atrodo, yra jų terapinio poveikio dalis..

Smegenų neurotrofinio faktoriaus (BDNF *) savybės ir jo kaip antidepresanto panaudojimo perspektyva


13 pav. Castrén E., Rantamäki T. BDNF ir jo receptorių vaidmuo depresijoje ir antidepresantų veikimas: vystymosi plastiškumo reaktyvacija // Vystymosi neurobiologija. 2010.70 (5). 289–97 psl.

* BDNF vaidina svarbų vaidmenį daugelyje psichopatologijų, įskaitant ir depresija. Pats BDNF naudoti neįmanoma dėl daugelio priežasčių (kurios nurodytos paveikslėlyje)..

Be antidepresantų, yra ir kitų veiksnių, prisidedančių prie BDNF lygio padidėjimo centrinėje nervų sistemoje, ir jie sutampa su teigiamais neuroplastiškumo stimulais - treniruotėmis, mankšta, nauja patirtimi, dieta ir kt. Be to, šie veiksniai dažnai gali papildyti vaistų nuo depresijos sutrikimų terapiją..

14 paveiksle pateikiami duomenys apie paties BDNF antidepresantų savybių tyrimus gyvūnų modeliuose (žiurkėse). Kadangi pats BDNF negali prasiskverbti į smegenis (per kraujo-smegenų barjerą), kai vartojamas periferiškai, eksperimentuose BDNF buvo suleistas tiesiai į smegenis.

Smegenų neurotrofinio faktoriaus (BDNF) antidepresantų savybių tyrimas gyvūnų modeliuose

14 pav. Eisch A. J., Bolaños C. A., de Wit J. ir kt. Smegenų išvestas neurotrofinis faktorius vidurinio smegenų vidurio smegenų branduolio akumuliatoriuose: vaidmuo sergant depresija // Biologinė psichiatrija. 2003.54 (10). P. 994-1005; Shirayama Y., Chen A. C., Nakagawa S., Russell D. S., Duman R.S. Smegenų išvestas neurotrofinis faktorius sukelia antidepresantą depresijos elgesio modeliuose. „Neuroscience“ žurnalas. 2002.22 (8). 3251–61 psl.

1. Įvadas į hipokampą. Pagrindinė mintis buvo nukreipti BDNF į smegenų regioną, atsakingą už neurogenezę (hipokampo dentatinis gyrusas yra viena iš vadinamųjų „neurogeninių nišų“). Po vartojimo buvo įvertintas depresyvus gyvūnų elgesys. (Įvertinkite depresinį depresijos komponentą. Gyvūnai (žiurkės ar pelės) dedami į cilindrą su vandeniu, iš kurio neįmanoma savarankiškai išlipti. Po kurio laiko gyvūno aktyvūs bandymai išlipti iš cilindro pakeičiami „nevilties būsena“ (gyvūnas yra vandenyje praktiškai nejudėdamas.).

Gyvūno nejudrumo (imobilizacijos) sumažinimas laikomas antidepresanto poveikio koreliacija. BDNF paveikė antidepresantą, kai buvo suleista į gyvatės dantį (neurogeninę nišą) ir hipokampo CA3 zoną (šios zonos neuronai užtikrina degustuotojo gyro sąveiką su kitomis hipokampo sritimis)..

2. Kai BDNF buvo švirkščiamas į ventralinę pagrindinę sritį (zoną, atsakingą už dopamino gamybą ir kenčiantį nuo depresinių sutrikimų), buvo užfiksuotas priešingas poveikis - padidėjęs į depresiją panašus elgesys.

Mimetikai

Kadangi paties BDNF negalima naudoti kaip narkotiko, vaistas yra kuriamas remiantis šiuo veiksniu. Visų pirma, buvo gerai ištirti aktyvieji BDNF molekulės regionai (kurių erdvinė struktūra, kaip rodo pavadinimas - kilpa. 15 pav.).

Šiuo metu aktyviai tiriami BDNF mimetikai (medžiagos, imituojančios veiklą).

Naujos kartos vaistų, pagrįstų smegenų neurotrofiniu faktoriu (BDNF), kūrimas

15 pav. Fletcher J. M., Morton C. J., Zwar R.A. et al. Smegenų išvestinio neurotrofinio faktoriaus konformaciškai apibrėžto ir proteolitiškai stabilios apskritos mimetrijos projektavimas // Žurnalas apie biologinę chemiją. 2008.283 (48). 33375–83 psl. Massa S. M., Yang T., Xie Y. et al. V Mažų molekulių BDNF mimetikai aktyvina TrkB signalizaciją ir užkerta kelią neuronų degeneracijai graužikams // Žurnalas apie klinikinius tyrimus. 2010.120 (5). 1774–85 psl. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. originalus mažos molekulinės masės BDNF mimetinio, dimerinio dipeptido GSB-106 // Acta Naturae antidepresinis poveikis. 2013,4 (19). 116–120 psl.

Smegenų neurotrofinio faktoriaus (BDNF) keturių kilpų peptidų mimetikų antidepresinės savybės - junginiai GSB-106

Fig. 16. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. originalus mažos molekulinės masės BDNF mimetinio, dimerinio dipeptido GSB-106 // Acta Naturae antidepresinis poveikis. 2013,4 (19). 116–120 psl.

GSB-106 yra peptido struktūros medžiaga, ji yra 4 BDNF kilpų (vidaus vystymosi) imitacija. Medžiaga turi antidepresinį poveikį gyvūnų modeliams, esant įvairiems vartojimo būdams. Šiuo metu vykdomi išsamūs šio junginio farmakologinių savybių tyrimai, siekiant sukurti jo pagrindu naujos kartos antidepresantą..

Neurogenezė * ir depresija

* Neurogenezė yra daugiapakopis procesas, kai brandžioje centrinėje nervų sistemoje susidaro naujos nervinės ląstelės, tai yra nervų sistemos adaptacinė funkcija..

Fuchs E., Flügge G. Suaugusiųjų neuroplastiškumas: daugiau nei 40 tyrimų metų // Neuroninis plastiškumas. 2014. Gaminio ID 541870, doi: 10.1155 / 2014/541870

17 paveiksle pavaizduotos žinduolių neurogeninės zonos (nišos):

1) Hipokampo dentatinis gyrus

2) uoslės lemputės

3) Subventrikulinė zona

Manoma, kad pagrindinė žmonių neurogeninė niša yra hipokampas (dentate gyrus).
Stresas, laikomas vienu pagrindinių depresijos sutrikimų stimuliatorių, lemia BDNF lygio sumažėjimą ir kortizolio padidėjimą, o tai, savo ruožtu, padidina gliutamato poveikį centrinei nervų sistemai..

Kartu šie pokyčiai slopina hipokampo neurogenezę ir lemia hipokampo tūrio sumažėjimą. Esant glutamato įtakai, taip pat įmanoma suaktyvinti apoptozę (užprogramuotą nervų ląstelių žūtį). Jei sutrinka neurogenezė, smegenys negali visiškai kompensuoti nuostolių ir išsivysto depresiniai simptomai.

Glutamatas yra viena iš pagrindinių sužadinamųjų aminorūgščių centrinėje nervų sistemoje. Neuroplastiškumo sumažėjimas dėl per didelio glutamato veikimo atrodo susijęs su kompensaciniu atsaku. Neuronai „pašalina“ nereikalingus ryšius ir miršta (apoptozė), kad apsaugotų centrinę nervų sistemą nuo persivalgymo ir vėlesnių žalingų šio proceso padarinių.

Visiems žinomas faktas, kad antidepresantai gali stimuliuoti neurogenezę, tačiau iki šiol nėra iki galo suprantami šio reiškinio mechanizmai. Yra žinoma, kad visos antidepresantų grupės veikia monoamino sistemą smegenyse ir kompensuoja serotonino ir norepinefrino funkcinius ar materialinius trūkumus. Be to, šios farmakologinės grupės vaistai padidina smegenų neurotrofinio faktoriaus lygį.

Antidepresantai gali skatinti neurogenezę

Neurogenezės stimuliacija būdinga antidepresantams, nepriklausomai nuo jų veikimo mechanizmo, cheminės struktūros ar klasės. Todėl neurogenezės reguliavimo mechanizmų reikia ieškoti atsižvelgiant į tas savybes, kurios būdingos visiems antidepresantams. Šios bendros savybės yra antidepresantų aktyvumas prieš serotoniną ir norepinefriną..

Šiandien formuojasi idėja apie serotonino vaidmenį reguliuojant hipokampo neurogenezę..

Galimi antidepresantų neurogeninio aktyvumo mechanizmai

Fig. 20. Alenina N., Klempin F. Serotonino vaidmuo suaugusiųjų hipokampo neurogenezėje. Elgesio smegenų tyrimai. 2015, 277. P. 49–57.

Pirmiausia, hipokampo dentatas gyrusas gauna serotonino reguliavimą iš didžiųjų siūlės branduolių (nervų ląstelių, gaminančių serotoniną, sankaupos; jos yra smegenų kamiene), tiek tiesiogiai, tiek per interneuronus, kurie ant savo paviršiaus nešioja įvairius serotonino receptorių potipius..

Antra, pačiose kamieninėse ląstelėse buvo rastas 1A potipio serotonino receptorių tipas, kuris rodo galimą serotonino gebėjimą reguliuoti smegenų kamienines ląsteles.

Neurogeninio antidepresantų aktyvumo mechanizmai

Kaip buvo parodyta eksperimentiniuose tyrimuose (su gyvūnais ir ląstelių kultūromis), selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI, klasikinis šios grupės vaistas - fluoksetinas) sugeba stimuliuoti hipokampo neurogenezės išplitimo stadiją..

Siūlomas mechanizmas yra padidėjusi serotonino (5-HT - serotonino, dar žinomo kaip 5-hidroksitriptaminas) koncentracija centrinėje nervų sistemoje ir vėlesnis (sustiprintas) neurogenezės stimuliavimas serotoninu.

1A potipio serotonino receptoriai (5HT1A receptoriai) taip pat gali būti naudojami kaip antidepresantų taikiniai neurogenezės procese. Šios prielaidos atitinka duomenis apie teigiamą (gydomąjį) serotonino 5-HT1A receptorių aktyvavimo poveikį antidepresantais (pavyzdžiui, vilazodonu) depresinių sutrikimų fone..

Kitas argumentas, leidžiantis laikyti neurogenezės stimuliavimą kaip pagrindinį antidepresantų veikimo mechanizmą, yra laiko sutapimas tarp vidutinio gydomojo poveikio pradžios laiko (nuo 2 iki 7 savaičių) ir viso neurogenezės ciklo (3–7 savaitės)..

Be šių mechanizmų, įrodyta, kad SSRI antidepresantai taip pat padidina BDNF lygį, tačiau šio poveikio mechanizmai vis dar nežinomi..

Fluoksetino (Prozac) poveikis nežmoginių primatų neurogenezei

Fig. 22. Perera T. D., Dwork A. J., Keegan K. A. ir kt. Hipokampinės neurogenezės būtinumas antidepresantų terapiniam veikimui suaugusiems nežmoniškiems primatams // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Primatų (tinkamiausias gyvūnų modelis) tyrimai parodė fluoksetino (prekės pavadinimas Prozac) gebėjimą stimuliuoti neurogenezę streso metu (šiuo atveju buvo naudojamas izoliacijos streso modelis). 22 paveikslas rodo, kad fluoksetinas žymiai padidino (statistiškai reikšmingą) nervų kamieninių ląstelių proliferacijos (dalijimosi) greitį primatų hipokampo srityje.

Fluoksetino poveikis nežmoginių primatų neurogenezei

Fig. 23. Perera T. D., Dwork A. J., Keegan K. A. ir kt. Hipokampinės neurogenezės būtinumas antidepresantų terapiniam veikimui suaugusiems nežmoniškiems primatams // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Dėl streso sumažėjo hipokampo, pagrindinės neurogeninės primatų smegenų zonos, granuliuotas sluoksnis. Fluoksetino vartojimas atsižvelgiant į streso poveikį užkirto kelią šiam pokyčiui ir išlaikė normalų šios struktūros tūrį (bendrą tūrį)..

Fluoksetino poveikis nežmoginių primatų neurogenezei

Koreliacija tarp anhedonijos (į depresiją panašus elgesys) ir neurogenezės

Perera T. D., Dwork A. J., Keegan K. A. ir kt. Hipokampinės neurogenezės būtinumas gydant antidepresantus suaugusiems nežmoniškiems primatams. PLOS VIENAS. 2011.6 (4): e17600. doi: 10.1371 / journal.pone.0017600.

Nustatyta, kad yra ryšys tarp neurogenezės stimuliavimo fluoksetinu ir depresinio elgesio (anhedonijos) vystymosi prevencijos..

Tyrinėjant fluoksitino poveikį nežmoginių primatų neurogenezei, nustatyta reikšminga koreliacija tarp neurogenezės sumažėjimo (sukelto streso) ir depresyvaus elgesio su primatų padidėjimu (anhedonija, kurią nulėmė socialinio ir valgymo elgesio sutrikimai), taip pat koreliacija tarp neurogenezės stimuliacijos, kurią sukelia fluoksetinas. panašus elgesys.

Norepinefrinas yra dar vienas svarbus monoaminas, kuris kartu su serotoninu gali dalyvauti hipokampo neurogenezės reguliavime..

Galimi antidepresantų neurogeninio aktyvumo mechanizmai

25 pav. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S. ir kt. Norepinefrinas tiesiogiai aktyvuoja suaugusiųjų hipokampo pirmtakus per β3 adrenerginius receptorius // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780–099.

Atlikus hipokampo neuronų kultūrų tyrimus nustatyta, kad norepinefrinas (priešingai nei serotoninas) padidino kamieninių ląstelių skaičių. Kaip įrodyta anksčiau, serotoninas neturėjo įtakos ne kiekiui, bet proliferacijos greičiui..

Be kiekybinių pokyčių, norepinefrinas sukėlė ir kokybinius pokyčius - jis padidino neurosferų dydį, kuris aiškiai parodytas elektronų mikroskopo paveikslėlyje (žr. 26 pav.).

Galimi antidepresantų neurogeninio aktyvumo mechanizmai

Fig. 26. Jhaveri D. J., Mackay E. W., Hamlin A. S. ir kt. Norepinefrinas tiesiogiai aktyvuoja suaugusiųjų hipokampo pirmtakus per β3 adrenerginius receptorius // The Journal of Neuroscience. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3780–099.

Gliaudinių ląstelių vaidmuo formuojant depresinius sutrikimus

Anksčiau mes nagrinėjome neuronų pokyčius, tačiau nekreipėme dėmesio į gliaudinių ląstelių vaidmenį formuojant depresinius sutrikimus. Nepaisant to, eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai rodo galimą glialinių ląstelių patologijos vaidmenį depresijos patogenezėje..

Glia vaidmuo formuojant depresinius sutrikimus

Fig. 27. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenezė ir glijos patologija depresijos metu // CNS ir neurologiniai sutrikimai, narkotikų taikiniai. 2007,6 (3). 219–233 psl.

Tyrėjai pateikė depresinių sutrikimų, dalyvaujant glia, patogenezės schemą (27 pav.).

Genetinis polinkis gali būti: paveldimas veiksnys (depresijos sutrikimo buvimas viename iš tėvų padidina vaiko riziką susirgti šia liga); genų polimorfizmas: BDNF, serotonino pernešėjas (kuris dalyvauja serotonino reabsorbcijoje į nervų ir žandikaulių ląsteles), serotonino receptoriai, serotonino sintezės fermentai (2 tipo triptofano hidroksilazė).

Genetinis pažeidžiamumas kartu su aplinkos ir streso veiksniais sukuria palankią aplinką depresiniam sutrikimui formuotis.

Mokslininkai nustatė, kad jaunikliams ir senyviems pacientams glialinių ląstelių vaidmuo nėra vienodas (28 pav.). Gliaudinės ląstelės gali vaidinti svarbų vaidmenį ankstyvųjų depresinių sutrikimų stadijose, kurios gali sukelti ryškų piramidinių neuronų skaičiaus sumažėjimą vėlesniame amžiuje..

Gliaudinių ląstelių vaidmuo formuojant depresinius sutrikimus nėra vienodas tarp jaunų ir senyvų pacientų

Fig. 28. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenezė ir glialinė patologija depresijos metu // CNS ir neurologiniai sutrikimai. 2007,6 (3). 219–233 psl.

Visų pirma, gliaudinių ląstelių funkcijos praradimas jauname amžiuje padidina pasikartojančių depresijos epizodų riziką senatvėje, tačiau vyrauja piramidinių neuronų, o ne gliaudinių ląstelių deficitas..


Fig. 29. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenezė ir glialinė patologija depresijos metu // CNS ir neurologiniai sutrikimai. 2007,6 (3). 219–233 psl.

Ši dinamika atitinka vieną iš svarbiausių glialinių ląstelių funkcijų - glutamato pertekliaus absorbciją iš sinapsinio plyšio (kontaktą tarp nervinių ląstelių). Glutamatas yra vienas iš pagrindinių sužadinamųjų centrinės nervų sistemos neuromediatorių, o dėl per didelio jo veikimo gali sutrikti neuroplastiškumas ir eksitotoksiškumas (neurotoksiškumas susijęs su per dideliu sužadinimu; matyt, tai yra nervų ląstelių apsauginė reakcija nuo per didelio sužadinimo - sumažėja neuronų skaičius ir ryšiai tarp jų)..

Glijos ląstelėse yra transporterio baltymas, kuris dalyvauja glutamato pernešime iš sinapsinio plyšio į glijos ląstelę, kur glutamatas metabolizuojamas..


Fig. 30. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenezė ir gliažinė patologija depresijos metu // CNS ir neurologiniai sutrikimai. 2007,6 (3). 219–233 psl.

Poveikis stresui, kartu su kitais veiksniais, lemia:

1. Smegenų ląstelių skaičiaus sumažėjimas smegenų limbinės sistemos struktūrose;

2. Gliutamato perprodukcija.

Taigi susidaro šio sužadinamojo neurotransmiterio perteklius, kuris yra neigiamas neuroplastiškumo moduliatorius (manoma, kad tai yra kompensacinio atsako dalis, sauganti nervų sistemą nuo per didelio ekspozicijos)..

Glijos ląstelių funkcija neapsiriboja glutamato absorbcija, jos taip pat dalyvauja gaminant neurotropinus, ypač BDNF (31 pav.).

Kartu kalbant, dėl neurotrofinų trūkumo ir gliutamato pertekliaus gali sutrikti neuroplastiškumas ir panašūs į depresiją pokyčiai (hipokampo ir prieš frontalinės žievės tūrio sumažėjimas, normalios funkcinės jungties tarp galūninio rato struktūrų sutrikimas)..

Šios sąvokos kontekste taip pat galima rasti antidepresantų terapinio veiksmingumo paaiškinimų (32 pav.):

1. Antidepresantai sugeba „sušvelninti“ streso poveikį normalizuodami pagumburio-hipofizės-antinksčių ašį;

2. Padidinkite BDNF koncentraciją centrinėje nervų sistemoje.

3. Skatinti neuroplastiškumo procesus.

33 paveiksle pateikta apibendrinta depresinių sutrikimų schema, pagrįsta streso sukelto neurodegeneracijos koncepcija. Galima pastebėti, kad antidepresantai užima „streso korektorių“ nišą. Atsižvelgiant į visus privalumus ir terapinį potencialą, antidepresantai ne visada yra veiksmingi pašalinant depresijos simptomus..

Yra vadinamosios depresinių sutrikimų formos, atsparios farmakoterapijai. Jie bando paaiškinti šį reiškinį įvairiais streso veiksniais, skirtingu streso poveikio stiprumu ir trukme bei individualiomis savybėmis (antidepresantų taikinių mutacija). Tačiau iš šios situacijos yra tik viena bendra išvada - būtina ieškoti iš esmės naujų depresinių sutrikimų farmakoterapijos tikslų..

Naujos antidepresantų vartojimo tendencijos

Atrodo, kad perspektyvi kryptis bus poveikis glutamato sistemai, jei šį neurotransmiterį laikysime vienu iš pagrindinių depresinių sutrikimų patogenezės elementų. Vykdant šią kryptį, buvo pasiekta reikšmingos sėkmės - buvo sukurtas iš esmės naujas antidepresantas, kuris pagal savo mechanizmą yra gliutamato NMDA receptorių blokatorius ir neleidžia per dideliam šios aminorūgšties aktyvumui. Antidepresantas Rapasintel dabar sėkmingai išlaikė I ir II fazės klinikinius tyrimus, kuriuose įrodytas didelis veiksmingumas ir laikomas atsparių depresinių sutrikimų formų gydymu..

Remiantis depresijos sutrikimų glutamatergine teorija, taip pat galima apsvarstyti pagrindinio centrinę nervų sistemą slopinančio tarpininko - gama aminosviesto rūgšties (GABA arba GABA) - vaidmenį..


Fig. 34. Möhler H. Nerimo ir depresijos GABA sistema ir jos terapinis potencialas // Neurofarmakologija. 2012. sausis 62 (1). 42-53 psl.

GABA yra funkcinis glutamato priešingybė ir sugeba apriboti jo sužadinamąjį poveikį, todėl GABA vaidmens depresijos sutrikimuose vertinimas atrodo gana logiškas..

Nustatyta, kad depresijos sutrikimų fone yra GABA ir jo receptorių žievės lygio nepakankamumas. Visų pirma, gliutamatą gaminančius piramidinius neuronus gali slopinti interneuronai, gaminantys GABA. GABA įgyvendina savo slopinamąjį poveikį aktyvuodamas GABA-A receptorius.


Fig. 35. Möhler H. Nerimo ir depresijos GABA sistema ir jos terapinis potencialas // Neurofarmakologija. 2012. sausis 62 (1). 42-53 psl.

GABA-A receptoriaus struktūra parodyta 35 paveiksle. Receptorius sudaro 5 subvienetai (2α, 2β ir γ), kiekvienas subvienetas turi potipį, pavyzdžiui, yra žinomi 6 α-subvienetų variantai. Skirtingų subvienetų variantų derinys lemia GABA-A receptorių potipį.

GABA vaidmenį patvirtina teigiamo GABA-A receptoriaus moduliatoriaus eszopiklono veiksmingumas. Šio vaisto taikinys yra GABA-A receptoriai, kuriuose yra α2- ir α3-subvienetų. Eszopiklonas kartais vartojamas kartu su antidepresantais ir žymiai palengvina depresijos simptomus net ir nutraukus antidepresantų vartojimą. Manoma, kad jo terapinis poveikis yra susijęs su glutamato funkcijos susilpnėjimu. Įdomu tai, kad kiti teigiami GABA-A receptorių moduliatoriai (kuriems reikalingi kiti α subvienetų variantai, pavyzdžiui, zolpidemas) neturi panašaus aktyvumo..

Taigi pateiktoje schemoje (37 pav.) Mes apibendriname duomenis apie neuroplastiškumo procesų sutrikimą ir depresijos simptomų vystymąsi..

1) Neuroplastiškumo procesų slopinimas nėra griežtai būdingas depresijos sutrikimams, tačiau pastebimas kitose psichopatologijose (šizofrenija, bipolinis afektinis sutrikimas) ir neurologinėse ligose (išsėtinė sklerozė, Parkinsono liga, Alzheimerio liga)..

2) Gyvūnų modeliuose kamieninių ląstelių dauginimosi slopinimas cheminiais agentais neužkerta kelio antidepresantų poveikiui (skirtingai nuo rentgeno spindulių, kur pastebimas priešingas poveikis)..

3) Neurogenezės ištekliai gali būti riboti, o per didelė stimuliacija gali sukelti išsekimą.

4) Ilgalaikis užsitęsusios dirbtinės neurogenezės stimuliacijos poveikis nežinomas. Ar yra rizika susirgti navikiniu procesu??

5) Sutrikęs neuroplastiškumas nėra išsami depresinių sutrikimų sąvoka. Ši sąvoka negali visiškai paaiškinti visų ligos simptomų (pavyzdžiui, depresinių simptomų somatizacija, kai depresijos simptomus slepia vidaus organų ligos - galvos skausmas, širdies, pilvo skausmas ir kt.), Eigos pobūdis (cikliškumas) ir atsparumas. kai kurios depresijos formos, susijusios su vaistų terapija (nepaisant to, kad antidepresantai suaktyvina neurogenezę ir padidina BDNF).

Neuroplastiškumo sutrikimai ir depresiniai sutrikimai - koncepcijos trūkumai

- Neuroplastiškumo procesų slopinimas nėra būdingas depresijos sutrikimams

- Gyvūnų modeliuose kamieninių ląstelių dauginimosi slopinimas ne visada blokuoja antidepresantų poveikį

- Neurogenezės ištekliai gali būti riboti, o per didelis stimuliavimas gali sukelti išsekimą.

- Ilgalaikis „žiaurios“ neurogenezės stimuliacijos poveikis nežinomas. Ar yra rizika susirgti navikiniu procesu??
- Sutrikęs neuroplastiškumas nėra išsami depresinių sutrikimų sąvoka.

Teorijos apie neuromediatorių aminorūgščių glutamato ir GABA vaidmenį nėra išsamios. Pirma, pateiktos sistemos (glutamaterginės ir GABAerginės) negali būti nagrinėjamos atskirai nuo kitų veiksnių, nes Tiesą sakant, jie yra tarpinė grandis depresinių sutrikimų ar atskirų simptomų patogenezėje. Antra, glutamaterginių ir GABAerginių smegenų sistemų pokyčiai stebimi ne tik esant depresijai, bet ir daugeliui kitų sutrikimų ir būklių (šizofrenija, nerimo sutrikimai, panikos priepuoliai, epilepsija, skausmo jautrumas, Parkinsono liga, Alzheimerio liga)..

Jei apsvarstysime farmakologinę intervenciją į glutamaterginę sistemą, tai neabejotinai perspektyvi ir net novatoriška, nes anksčiau visi antidepresantai veikė išimtinai smegenų monoamininę sistemą. Tačiau toks platus glutamato veikimas centrinėje nervų sistemoje gali sukelti nepageidaujamą poveikį ir daugybę kontraindikacijų. Tačiau prognozuoti dar per anksti, gliutamato receptorių blokatorius dar turi atlikti III fazės klinikinius tyrimus. Vaistas laikomas ne šiuolaikinių antidepresantų pakaitalu, bet papildomo gydymo priemone (pavyzdžiui, nuolatinėms depresijos formoms)..

Vaistai, kurie yra teigiami GABA receptorių moduliatoriai, šiuo metu nėra laikomi savarankiškais antidepresantais, jie yra naudingi pašalinant tam tikrus depresijos sutrikimų simptomus..

"Idealus" vaistas

Pats streso mechanizmų tyrimas atrodo daug žadanti naujų veiksmingų ir saugių antidepresantų kūrimo kryptis, nes būtent streso veiksnys (stresiniai įvykiai) yra laikomas pagrindiniu stimulu, kuris skatina depresijos sutrikimų formavimąsi..

Kaip turėtų atrodyti perspektyvus vaistas?

„Tobulo“ antidepresanto atradimas ir sukūrimas turėtų būti grindžiamas dviem paprastais principais (pasak Franco Borsini):

1. Vaistas neturėtų pakeisti sveiko žmogaus psichikos

2. Vaistas turi veikti tik psichopatologijos sąlygomis


Fig. 39. Borsini F. Depresijos modeliai narkotikų patikrinimo ir ikiklinikinių tyrimų metu: ateities kryptys // Pasaulio farmakologijos žurnalas. 2012.1 (1). 21–29 psl.

Nutraukus streso mechanizmus ankstyvame etape būtų užkirstas kelias visiems tiems pokyčiams, kurie buvo svarstomi mūsų straipsnio kontekste. Šis korekcijos metodas teoriškai atrodo efektyviausias ne tik siekiant užkirsti kelią depresijos išsivystymui, bet ir patikimai apsaugoti nuo atkryčių ir pakartotinių, sunkesnių epizodų..

Vaistų terapija savaime nėra vienintelis vaistas nagrinėjamai psichopatologijai. Ne mažiau svarbu turėtų būti bendravimas su pacientais ir ligos priežasties nustatymas. Kai kuriais atvejais psichoterapijos veiksmingumas taip pat turi didelį potencialą, nes padeda rasti problemos sprendimo būdus, o ne kovoti su ligos simptomais, paliekant problemą neišspręstą ir paverčiant depresiją subchronine ir lėtinėmis formomis.